191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 B/ (3R/RX/ és 3S/Sx/)'3-{/a-ureido-fenil-acetiJ[/-amino) -3 -metoxi-2 -ox o-1 -azetidinszulfon sav -káíiumsó. 271 mg /±-3-(/a-amino-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót feloldunk 6,5 ml vízben. Hozzáadunk 87 mg kálium-cianátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. Az oldatot vákuumban körülbelül 2 ml-re bepároljuk, és 100 ml HP—ó)—AG-vel töltött oszlopon vízzel eluáíva kromatografáljuk. Liofilizálás után 29 mg A-izomert kapunk amelynek olvadáspontja 160°C (bomlás). Az analízis eredményei a C13Hj5N407SKxHí0 számított: C % 36,44, H % 3,99, N % 13,07, S % 7,48 mért : C % 36,35, H % 3,79, N % 12,81, S % 7,32. 96. példa (3R/Sx/ és 3S/Rx/)-3-(/a-ureido-fenil-acetil/-amino) -3-metoxi-2-oxo-Í-azetidinszulfonsav-káliumsó. A 95. példában előállított (3R/RX/ és 3S/Sx/)-3- (/a-ureido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsóval együtt 21 mg (3R/SPl és 3S /Rx/)-3-(/«-ureido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxoi-azetidinszulfonsav-káliumsót is kapunk liofilizálás után, amelynek olvadáspontja 160°C (bomlás). Az analízis eredménye a CjaHisl^C^SKxl 1/2 H20 összegképletre: számított:C % 35,69, H % 4,14, N % 12,81, S% 7,33 mért : C % 3 5,98, H % 3,87, N % 12,50, S % 7,32. 97. példa (3±/Sx/)-3-metoxi-3-(a-{ (2-oxo-3-/benziliden-amino/-I-imidazolidinil)-karbonil-amino J -2-tienil-acetilamino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-kaIiumsó. 306 mg nyers 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (amelyet a 74. példában leírt módon állítottunk elő, és 274 mg szerves anyagot tartalmaz) 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához —20°C-on nitrogéngáz alatt keverés közben 0,30 ml (3,72 mmól) vízmentes piridint adunk, majd ezután 484 mg ISI-a- (2-oxo-3-/benzilidén-amíno/-l -imidazolidinil)-karbonil-amino -2-tienilacetil-kloridot részben oldva és szuszpendálva 10 ml vízmentes acetonitrilben. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk 1 óra alatt 0°C-ra melegedni. A reakcióelegyet sok diklór-metánnal hígítjuk, majd 22 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogénfoszfát pufferral elegyítjük. A vizes réteget diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 508 mg maradékot kapunk.-ÍEzt a maradékot 50 g SilicAR CC-4-en kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt és utána 2% és 4% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, így a cím szerinti vegyület 251 mg /tetrabutil-ammónium/-sóját kapjuk. Ehhez a 251 mg sóhoz acetonban hozzáadjuk 107 mg kálium-perfluor-butánszulfonsav néhány ml acetonnal készült oldatát. Etil-acetátot adunk hozzá, és a csapadékot háromszor mossuk etil-acetáttal centrifugálva majd 40°C-on 1 mmHg nyomáson 2 órát szárítjuk. így 95 mg kívánt káliumsót kapunk körülbelül (1:2) arányú diasztereomer elegyként, amelynek olvadáspontja 200°C (bomlás). Az analízis eredménye a CíiHjjKjOgSjK összegképletre: számított:C % 42,85, H % 3,60, N % 14,28, S % 10,87 mért:C% 43,02, H% 3,74,N% 13,94, S% 10,71. 98. példa l± - cisz/-4-metil-2-oxo-3-(/benzi]oxi-karbonil/amino)-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. A/ BOC-allotreonin-/N-benziloxi-amid/. 6,9 g BOC-D, L-allotreonin és 5,3 g O-benzil-hidroxil-ammónium-kloridból felszabadított szabad bázis (körülbelül 0,033 mól, etil-acetátban nátrium-hidrogén-karbonáttal felszabadítva) 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 4,82 g N-hidroxi-benztriazol és 6,5 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük. Szobahőmérsékleten körülbelül 15 órát kevertetjük, utána a zagyot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és 400 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 5—10% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal végezzük, így a 7—22. frakciókból (egyenként 200 ml) 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. /A „BOC”a terc-butoxi-karbonil rövidítése./ B/ /±-cisz/-N-benziloxi-3-{/terc-butoxi-karboníl/-amino)4-metíl-azetidinon. 6,8 g BOC-aiIotreonin-/N-benziloxi-amid/ 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát körülbelül 16 órát kevertetjük 5,24 g trifenil-foszfinnal és 32, ml dietil-azo-dikarboxiláttal. Az oldószereket vákuumban eldesztüláljuk, és a maradékot 500 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Diklór-metánnal eluálva, majd dietil-éterből kristályosítva összesen 2,65 g azetidínont kapunk. Az anyalúgok újbóli kromatografálásával és a frakciók egyesítésével további 0,6 g anyagot kapunk. Az anyag egyrészét dietil-éterből kétszer át kristályosítva (—20°C) analitikai mintát kapunk a cím szerinti vegyületből, amelynek olvadáspontja 140-142°C. C/ /±-cisz/-3- (/terc-butoxi-karbonü/-amino)-l-hidroxi-4-metil-azetidínon. 3,2 g cisz-N-benziloxí-3-{/tere-butoxi-karbonil/amino)-4-metil-azetidinon 200 ml 95%-os etanollal készült oldatát hidrogéngáz atmoszférában 0,7 g 10%os palládiumosszén katalizátorral kevertetjük (felvétel 249 ml). A zagyot 40 perc múlva megszüljük, így két adagban 2,05 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 134—136°C. D/ /±-cisz/-3-(/terc-butoxi-karbonil[-amino)4-metilazetidinon. 2,05 g cisz-3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-l -hidroxi-4-metil-azetidinon 60 ml metanollal készült oldatát összesen 90 ml 4,5 mólos anunónium-acetát oldatta] (40, 20 és 30 ml-es adagok) és 45 ml 1,5 mólos titán-triklorid oldattal (20, 10 és 15 ml-es adagok) elegyítjük, a második és harmadik adagot 15 illetve 120 perc múlva adjuk hozzá. Az oldatot 135 perc múlva egyenlő térfogatú 8%-os nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 100 ml telített nátrium-klorid oldat elegyével mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Dietil-étenel eldörzsölve két részletben 1,65 g szilárd anyagot kapunk. Az első részlet egyrészét dietil-éterből átkristályosítva kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 176—178,5°C. E/ /±-cisz/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-metil-azetidinon. 1,55 g cisz-3-(/terc-butoxi-karboni]/-amino)-4-metil -azetidinon 4 ml diklór-metánnal és 4 ml anizollal készített oldatát lehűtjük 0°C-ra, és 50 ml hideg trifluor -ecetsavat adunk hozzá. Az oldószereket 90 perc múl-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -60 25
