191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 va vákuumban eldesztilláljuk (benzolt adunk hozzá, és háromszor bepároljuk). A maradékot 25 ml acetonban oldjuk, a kezdeti 2,5 pH-t 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-rc állítjuk, és 2 ml /klór-hangyasav/ benzil-észtert adunk hozzá. Az oldat hőmérsékletét 0°C-on, a pH-t 7-en tartjuk 4 órán át, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a kapott zagyot szűrjük. A szú'rletet nátriuni-kloriddal telítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot 200 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform/etil-acetát (3:1) eleggyel végezzük, így 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk a 4-11. frakciókból (egyenként 100 ml). Egy kis mintát dietil-éterből átkristályosítva kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 165—166°C. F/ /±-cisz/4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,75 g cisz-3-(/benziloxí-karbonil/-amino)4-metilazetidinon 7 ml dimetil-formamiddal (amelyet 3^0° C-on argonatmoszférában 15 órán át aktivált 4A-ös molekulaszitán szárítottunk) és 7 ml diklór-metánnal (amelyet bázisos alumínium-oxidon szárítottunk) készült szuszpenziójához 1,66 g piridin/kén-trioxid komplexet adunk. Szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 órát keverjük, utána további 1,66 g piridin/kén-trioxid komplexet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 4,6 g maradékot kapunk, amelyet 40°C-on 10-15 perc alatt oldunk 300 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatban. Az oldatot lehűtjük, átengedjük egy 3x60 cm-es HP-20 gyantaoszlopon, és 400 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldattal, 1 liter desztillált vízzel és víz/aceton (14:1) eleggyel eluálva a 13-26. frakciókból (egyenként 100 ml) 280 mg terméket kapunk. Metanol/petroléter elegyből kristályosítva 757,5 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 214-215,5° C (bomlás). Az. analízis eredménye a C12Hi3N2S06K összegképletre * számított: C % 40,90, H % 3,72, N % 7,95, S % 9,10, K % 11,10 mért: C % 40,43, H % 3,60, N % 7,89, S % 8,69, K % 10,89. 99. példa /3S-transz/4-metil-2-oxo-3-(/benziloxi-karboml/amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. A 98. példa szerinti eljárást követve, de a BOC — DL-allotreonin helyett BOC—L-treonint használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 133—135°C. A'. analízis eredményei a Ci2H13N206SK összegképletre: számított: C % 40,90, H % 3,72, N % 7,95, S % 9,10, K % 1 1,10 mért: C % 40,72, H % 3,60, N % 7,99, S % 8,80, K % 10,82. 100. példa /3S-transz/4-njetil-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-lazctidinszulfonsav-káliuinsó. A/ /3S/-3 -atnino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/tetnjbutiJ-ammónium/-só. 352,4 mg /4S-transz/-4-metil-2-oxo-3-(/benziloxikarbonil/-amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 99. példa) feloldunk 20 ml desztillált vízben, és 373,5 mg (1 mmól) /tetrabutil-ainmóniuni/-hidrogén-szuiTattal elegyítjük. Szobahőmérsékleten 10 percig keverjük utána az oldatot nátrium-kloriddal való telítés után 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metánt nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 536 mg /tetrabutil-ammónium/-sót kapunk, amelyet 25 ml dimetil-formamidban 270 mg 10% os palládsumos csontszénnel hidrogénezünk. Az elegyet Celiten szüljük, és 2x2,5 ml dinietil-formamidda! mossuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk oldatban B/ /3S-transz/4-metil-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-lazetidinszulfonsav-káliumsó. Az A/ részben előállított nyers /3S/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/sót (az egyesített szú'rletet és mosófolyadékokat) 0 C-on 206 mg diciklohexil-karbodiimiddel, 153 mg N- hídroxi-benztriazollal és 138 mg fenjl-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órát és utána szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml acetonban oldjuk és szűrjük. A szűrletet 25 ml kálium-jodíddal telített acetonnal, majd 200 ml dietil-éterrel elegyítjük. A kapott 752,7 mg szilárd anyag a cím szerinti vegyiilet káliumsójának és /tetrabutil-ammónium/-sójának elegye. A szilárd anyagot 50 ml kálium-dihidrogén-foszfát oldatban oldjuk, és egy HP-20 oszlopra engedjük. A vízzel és utána víz/aceton eleggyel végzett eluálás után néhány frakciót kapunk, amelyeket egyesítünk, és bepárolunk, így a tisztított /tetrabutil-ammónium/sót kapjuk. Ennek az anyagnak a vizes oldatát kálium-formájú Dnwex 50W—X2 gyantán átengedve 121,4 mg cím szerinti káliumsót kapunk. Ezt aceton/hexán eleggyel eldörzsölve 104,6 m g cím szerinti vegyülethez. jutunk amelynek olvadáspontja 211 2I3°C. Az analízis eredménye a Ci 2H, 3N205SKxl/2H2 O összegképletre: számított: C % 41,72, H % 4,09,N% 8,U,S% 9,28, K % 11,32 mért C % 41,70, H % 4,01, N % 8,07, S % 9,01, K % 11,02. 101. példa /c'sz/4-metil-2-oxo-3-(/fenil-acctil/-amino)-l -azetidins? ulfonsav-káliumsó. 320 mg /±-cisz/4-meti]-2-oxo-3-(/benzi]oxi-karbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 98. példa) oldunk 20 ml vízben, amely 483 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szu]fátot tartalmaz, és a pH-t 5,5-re állítjuk. Az oldatot 6x25 ml diklór-metánnal extraháljuk, így 517,3 mg olajat kapunk. Ezt az anyagot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot hidrugéngáz atmoszférában 90 percig kevertetjük 400 mg 10%-os palládiumos csontszén katalizátorral. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet 150 mg fenil-ecetsawal, 169 mg N-hidroxi-benztriazollal és 247 mg diciklohexil-karbodiimiddel kevertetjük 7,5 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és szüljük. A szűrletet 25 ml 0,044 mólos acetonos kálium-jodid oldattal elegyítjük Egyenlő térfogatú dietil-éterrel hígítva 330 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet egy 50 ml-es HP—20 oszlopra öntünk fel 20 ml 0,05 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldatban. Az eluálást 200 ml vízzel majd (1:9) aceton/víz eleggyel végezzük, így a 6-10. frakciókban (50- 50 ml) kapunk Rydon pozitív anyagot. A 7—9. frakciók bepárlásával 81 mg szilárd anyagot kapunk. .029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
