191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 niüm/-szulfát oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, és pH 2-re állított vízzel, majd pH 7-re állított és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 g SilicAR CC-4 szilikagélen tisztítjuk, és a terméket 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A /tetrabutil-ammónium/-sót aceton/víz elegyben oldjuk, utána átengedjük 8 ml kálium-formájú 100— 200 mesh szemcseméretű AG 50W—X2 ioncserélőn. Az 1—2. frakciókból a vizet vákuumban eldesztilláljuk, így 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 172—174°C (bomlás). Az analízis eredményei a C17Hi6Ns08SKxH20 összegképletre: számított:C % 37,84,H%3,33,N % 12,99, S% 11,87 mért: C% 37,95, H% 3,30, N% 12,73, S% 11,53 92. példa /±/-3-butoxi-2-oxo-3- (/fenil-acetil/-amino)-1-azetidinszulfonsav-káliumsó. AI 3-(ldór-/feníl-acetili-amino)-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 350 mg /S/-2-oxo-3-(/benziloxi-karbonil/-arnino)-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 4. példa) 3 írd diklór-metánnal készült oldatát 0°C-on hozzáadjuk 1,27 g nátrium-borát 4,72 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit oldattal és 20 ml vízzel készült szuszpenziójához. 1 óra múlva 25 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepárolva 344 mg cím szerinti vegyületet kapunk. B/ /±/-3-butoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 344 mg 3-(klór-/benziloxi-karbonil/-amlno)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát inert atmoszférában —78 °C-on hozzáadjuk 6 ml n-butanolos 0,73 n litium-/nbutanolát/ és 1 ml dimetil-formamid elegyéhez. A reakcióelegyet 10 perc múlva 175 ml 0,5 mólos káliumdiliidrogén-foszfát oldattal hígítjuk. Háromszor extraháljuk diklór-metánnal, utána a szerves extratumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 80 g SilicAR CC-4 szilikagélen tisztítjuk és 4-8% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. C/ /±/-3-butoxi-2-oxo-3-(/feni]-acetil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 43 mg /±/-3-butoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-lazctidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk víz/aceton (9:1) oldószerelegyben, és 5 g kálium-for-májú, r 100-200 mesh szemcseméretű Dowex AGMP 50W—X2 katíoncseréolő gyantával töltött oszlopra töltjük. A terméket vízzel eluáljuk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 122—125°C. Az analízis eredményei a Ci5H19Nj06SKxl/2 HjO összegképletre: számított:C % 44,66, H % 4,96, N % 6,95, S % 7,94 mért : C % 44,77, H % 4,76, N % 6,76, S % 7,75. 93. példa /±/-3'-etoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 200 mg 3-(klór-/fenil-acetil/-amlno)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 92. A példa) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát —78 *C-on inert atmoszférában hozzáadjuk 12,20 ml etanolos 0,5 n litíum-etanolát oldathoz. A reakcióelegyet 10 perc múlva 15 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogénfoszfát oldattal hígítjuk. Háromszor extraháljuk diklór-metánnal, utána a szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 g SilicAR CC—4 szilikagélen tisztítjuk, és a /tetrabutil-ammónjum/-sót 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 40 mg terméket kapunk. A tetrabutil-ammónium-sót víz/aceton (9:1) elegyben oldjuk, és 5 g kálium-formájú, 100—200 mesh szemcseméretű Dowex AGMP 50W—X2 kation.cserélővel töltött oszlopra öntjük. A terméket vízzel eluáljuk. és az eluátumot vákuumban bepároljuk, így 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadás"pontja 94—96°C. Az analízis eredménye a Cj 3Hj 5N206Sk összegképletre: számított:C % 42,62, H % 4,10, N % 7,65, S % 8,74 mért: C % 40,36, H % 3,66, N % 6,77, S % 8,44. 94. példa (3±/Z/)-3- f (/2-amíno-4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/acetil)-amino -3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinszulfonsavkáliumsó. 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 46. példa, 11. módszer, A rész) oldunk 20 ml acetonitrilben és 1 ml piridinben, és élénk keverés közben hozzáadjuk /Z/-a-/metoxi-imino/-.'2-amino-4-tiazolil/-acetil-klorid 20 ml acetonitrillel készített, 0—5°C-ra hűtött szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 óra hidegen való keverés után 100 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldattal hígítjuk (az elegy pH-ja 4,8), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, amely kevés acetont tartalmaz. 200 ml kálium-formájú, 100—200 mesh szemcseméretű AG 50W —X2 ioncserélő gyantán kromatografálva vízzel végzett eluálásáal a káliumsót kapjuk nyerstermékként. További tisztítás 200 ml HP—20 gyantán vízzel eluálva 59 mg terméket eredményez, amelyet acetonitril/dietil-éter eleggyel és utána kétszer díetil-éterrel való eldörzsölés után porként kapunk. A termék amorf por, amely 150°C feletti hőmérsékleten lassan megolvad ős elbomlik. Az analizis eredménye a CioH12N507SK összegképletre: számított : C % 28,71, H % 2,90, N % 16,78, S % 15,36 K% 9,37 mért: C % 27,77, H % 2,82, N % 15,87, S % 13,63, K % 10,11. 95. példa (3R/RX/ és 3S/Sx/)-3-(/a-ureido-fenil-acetil/-amino) -3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. A/ /±/-3-(/a-amino-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo- 1-azétidinszulfonsav belső só. 209 mg /±/-3-(/a-azido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 88. példa) feloldunk 60 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 0,6 ml vízmentes trifluor-ecetsavat és 105 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort, majd az elegyet 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 271 mg nyersterméket kapunk. 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
