191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 datba öntjük, és 2x10 ml díklór-metánnal extraháljuk A vizes oldathoz 1,2 ekvivalens /tetrabutil-ammónium/szulfátot adunk, és a kapott elegyet 4x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 39 g termékhez jutunk. A /tetrabutil-ammónium/-sót úgy alakítjuk át a cím szerinti káliumsóvá, hogy átengedjük egy kálium-formájú Dowex 50—X2 oszlopon. A vizes frakció bepárlásával 19 mg káliumsót kapunk, amely a magmágneses rezonanciaspektrum alapján azonos a 46. példa 1b szerint előállított és természetes forrásokból elkülönített (165. példa) anyagokkal. 88. példa /±/-3- (/a-azido-fenil-acetil/-amino)-3-metoxi-2-oxo- 1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. A/ l±l-3- (/a-azido-feni!-acetil|-amino)-3-metoxi-2-oxol-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 202 mg 3-amino-3-metoxi-2-oxó-]-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 74. A példa) oldunk 20 ml vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz élénk keverés közben —20°C-on száraz nitrogéngáz alatt 167 pl vízmentes piridint és 96 pl a-azido-fenilacetil-kloridot adunk. 20 perc keverés után 12 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát puffert adunk hozzá, és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot háromszor extraháljuk diklórmetánnal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 281 mg nyersterméket kapunk gumiszerű anyagként. Ezt 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáivá tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt és legfeljebb 6% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyeket használva. így 231 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk. B/ l±l-3- (/a-azido-fenil-acetil/-amino)- 3-metoxi-2-oxo -1-azetidinszulfonsav-káliumsó. 231 mg /±/-3-(/a-azido-feml-acetil/-amíno)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammóníum/só 15 ml 30% aceton : 70% víz eleggyel készült oldatát átengedjük 3 ml kálium-formájú Dowex 50W—X2 gyantával töltött oszlopon, és vízzel eluáljuk. Az öszszes eluátumot bepároljuk vákuumban, így 168 mg színtelen üvegszerű anyagot kapunk, amely a diasztereomerek 1:1 elegye. Ezt átengedjük egy HP—20 AG- vel töltött 60 ml-es oszlopon, és vízzel és 90% víz : 10% aceton eleggyel eluáljuk. így 71 mg 1:1 arányú racém diaszteromer elegyet és 70 mg 1:3 arányú racem diasztereomer elegyet kapunk. Az 1:1 elegyet liofilizáljuk, és vákuumban 40 C-on szárítva a szárított terméket kapjuk hemihidrátként, amelynek olvadáspontja 130°C (bomlás). Az analízis eredményei a Ci2H,2N506Kx5H20 számított: C % 35,90,H% 3,26, N% 17,45, S% 7,98 mért: C % 35,94, H % 3,07, N % 17,24, S % 8,02 89. példa 3-(/a-azido-fenil-acctil/-amino)-3-metoxi-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó, A-izomer. A 88. példa B/ pontjában kapott 1:3 racem diasztereomer elegyet hagyjuk állni szobahőmérsékleten deuterált vízben, és az A-izomer kikristályosodik. Lehűtés után az anyalúgot eltávolítjuk, és a 28 mg kristályos anyagot vákuumban 40°C-on szárítjuk. Olvadáspont 130 C (bomlás). Mono-deuterát. 90. példa (3±/Rx/)-3- ({a-(/4<:til-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-feml-acetif\ - amino)-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliuíhsó. 0,69 mmól 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 74. A példa^ 30 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához -20 C-on nitrogéngáz alatt 242 pl vízmentes piridint adunk majd 352 mg /R/-(a-/4-ctil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-fenil-acetil-klorid 4 nú acetonitrillel készült oldatát. I óra múlva 84 pl piridint adunk hozzá, majd még 117 mg sav-kloridot 1 ml acetonitrilben. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, 24 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-fozsfát pufferra) hígítjuk, és vákuumban el desztilláljuk az acetonitrilt. A visszamaradó vizes elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 546 mg maradékot kapunk. Ezt SilicAR CC -4 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt és utána 2%, 4% és végül 6% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. így két frakció (285 mg és 173 mg) tisztított /tetrabuti!-ammónium/-só terméket kapunk. A 173 mg részletet 4,5 g kálium-formájú Dowex 50-X2 gyantán aceton/víz eleggyel átengedve 119 mg káliumsót kapunk. A 104 mg részletet HP— 20 -AG gyantával töltött oszlopon engedjük át vízben. Vízzel, 5% acetont tartalmazó vízzel és végül 10% acetont tartalmazó vízzel fokozatosan eluálva 60 mg terméket kapunk, amely körülbelül 1:1 arányú diasztereomer elegy és 21 mg terméket, amely körülbelül 9:1 arányú diasztereomer elegy. A 60 mg-os frakció liofilizálásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 171—172°C (bomlás). Az analízis eredménye a Ci9H22N509SKxH20 /Sççzf'oIcÂnlp trf* * számított: C % 41,23, H % 4,37, N % 12,65, S % 5,78 mért: C % 41,39, H % 4,12, N % 12,58, S % 5,63. A 21 mg-os frakció liofilizálásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 171-172°C (bomlás). Az analízis eredménye a Ci9H22Ns09SKxH2o összegképletre: számított : C % 41,23, H % 4,37, N % 12,65 mért: C % 41,43, H % 4,11, N % 12,88. A 285 mg-os /te trab u ti I -am mó nium/-só kálium-formájú Dowex 50—X2 gyantával történő kezelésével 145 mg káliumsót kapunk, amelyet egyesítünk a Dowex gyantával készített, előbb említett 119 mg káliumból maradt 15 mg anyaggal. Ezt az anyagot az előbb leírtak szerint HP—20—AG-n kromatografálva további 31 mg körülbelül 1:1 arányú diasztereomer elegyet és további 42 mg körülbelül 9:1 arányú diasztereomer elegyet kapunk. Az 1:1 arányú diasztereomer elegy összes mennyisége 91 mg, és a 9:1 arányú diasztereomer elegy összes mennyisége 63 mg. 91. példa (3S/Z/)-3- (a-/metoxi-imino/- ^2-(/benziloxi-karboníl/-amino)-4-tíazolifj -acetil-amino)-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,170 mmól /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) és 0,170 mmól nátrium-borát 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 62 pl piridint és 0,51 mmól /Z/-o-/mctoxi-inúno/- f 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolilJ-acetil-kIoricIót adunk. A reakcióelegyet 40 perc múlva diklór-metánnal és vízzel hígítjuk, majd 5,1 ml pH 4-re pufferolt 0,1 mólos /tetrabutil-ammó-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
