191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 2%,4%, és 6% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva a cím szerinti vegyület megfelelő /tetrabutilammónium/-sójának két frakcióját (285 mg és 173 mg) kapjuk. A 173 mg-os frakciót 4,5 g kálium-formájú Dowex 50 X2 gyantán aceton/víz eleggyel kromatografálva 119 mg dm szerinti vegyületet kapunk. Ebből az anyagból 104 mg-ot feivíszünk vízben egy HP-20AG gyantaoszlopra. Vízzel, 5% acetont tartalmazó vizes oldattal és 10% acetont tartalmazó vizes oldattal eluálva 60 mg terméket kapunk, amely a diasztereomerek körülbelül 1:1 arányú keveréke. A 60 mg-os frakció liofilizálásával 171—172°C olvadáspontú (bomlás) szilárd anyagot kapunk. 84. példa N-/3-butoxi-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-ace-tamid-/tetrabutil-ammónium/-só. A 80. példa szerinti eljárást követve, de a 2-oxo-3- N-klór-N-/benziloxi-karbonil/-amino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót N-klór-N-/2-oxo-lszulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-/tetrabutil-amniónium/-sóval (lásd a 47. A példát a megfelelő káliumsó előállítására) helyettesítve kapjuk a cím szerinti vegyületet olajként. A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (CD Cl3): 3,62 (s, 2H, C6HSCH2), 4,03 (ABq, 2H), = 7 cps, C—4 CH2), 6,98 (s, 1H, NH) és 7,30 ppm (s, 5H, C6H5). 85. példa /R/-3-metoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-anúno)-l-azetidin szül fonsav-káliumsó. 1 mólos dimetil-formamid/kén-trioxid komplex oldatot készítünk trimetil-szilil-klór-szulfonát dimetilformamidba való lassú adagolásával 0°C-on, majd 0,1 mmHg nyomásra való leszívatással 30 percig 0—25°C- on. Argonatmoszféra alatt 50 mg /R/-N-/3-metoxi-2- oxo-1-azetidinil/-fenil-acetamidot feloldunk 0,2 ml vízmentes dimetil-formamidban, és az oldatot 0°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,428 ml hideg 1 mólos dimetilformamid/kén-trioxid oldatot, és a reakcióelegyct 2 órát kevertetjük, majd 15 ml 0,5 n kálium-dihidrogénfoszfát oldatba öntjük. Az oldatot készer extraháljuk diklór-metánnal (eldörzsöljük), és 73 mg /tetrabutilammónium/-hidrogénszulfátot adunk hozzá. 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítás és vákuumban végzett bepárlás után viszkózus olajat kapunk. Ezt Mallincrodt CC—4 szilikagélen (50:1) kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 34 mg /R/-3-metoxi-2-oxo-3-(/fenil-acetil/-amino)- 1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót kapunk. Ezt 10 ekvivalensnyi mennyiségű, kálium-formájú Dowex 50W—X2 ioncserélő gyantán átengedve a cím szerinti vegyület káliumsóját kapjuk a vizes eluátum liofilizálása után. Olvadáspont 130°C (bomlás). (a)D = +52° (c = 0,5, víz). 86. példa /S/-3-( [a-(/l ■etil-4-hidroxi-3-metil-lH-pirazolo(3,4- b)piridin-5-il/-karbonil-amino) -fenil-acetilj -amino)-2- oxo-1 -azé ti dinszulfonsav-káliumsó. A 73. példa szerinti eljárást követve, de /Z/-a-/hidroxi-im.ino/-/2-amino4-tiazolil/-ecetsav helyett a-(/letiJ-4-hidroxi-3-metil-l H-pirazolo (3,4-b)piridin-5-il/karbonil-amino)-fenil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 233— 236°C (bomlás). 87. példa /R/-3-/acetíl-amíno/-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszuI-fonsav-káliumsó. A/ 3-/acetil-amino/-l-/l-karboxi-2-metil-propil/-/3R/-3- metoxi-2-oxo-azetidin. 650 mg /6R-cisz/-7-/acetil-amino/-7-metoxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo (4.2.0) okt-2-én-2-karbonsav és 191 mg nátrium-hidrogén-karbonát vízzel készített olatához 11 ml kerekesdelmi minőségű Raney-nikkel szuszpenziót (0,6 g/ml) adunk, amelyet előtte vízzel semlegesre mostunk. A reakcióelegyet 170 °C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük, és 2—3 perc alatt felforraljuk visszafolyató hűtő alatt, közben a fürdő hőmérsékletét 150—170°C között tartjuk, 15 perc hűtő alatt végzett forralás után a reakcióelegyet jeges fürdőbe merítve lehűtjük. A katalizátort Celiten át kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját (pH=ll) 1 n sósavoldattal 2- re állítjuk. A vizes oldatot ötször extraháljuk etilacetáttal, utána az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 487 mg olajat kapunk. Ezt szilikagélen kromatografálva (kloroformmäd eluálva) kapjuk a terméket, amely 381 mg olaj. B/ 3-/acetiJ-amino/-l -/í-acetiloxi-2-metil-propil/-/3R/-3- metoxi-2-oxo-azetidin. Az előbb kapott 464 mg azetidinont feloldjuk 15 ml vízmentes acetonitrilben, és az oldatot 15 percig argonnal átbuborékoltatva levegőmentesítjük. Hozzáadunk 359 mg réz(II)acetátot, egy perces keveréssel oldjuk, és 797 mg ólom-tetraacetátot adunk hozzá. Az argongáz átbuborékoltatást folytatjuk, a reakcióelegyet tartalmazó lombikot előmelegített olajfürdőbe merítjük, és 15 percig 55—65°C-on tartjuk. Utána a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, Celiten át szűrjük, és a szűrőágyat alaposan átmossuk acetonitrillel. Az oldószert az egyesített szürletekből és mosólevekből vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és négyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfá(on szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 382 mg olaj formájában a kívánt terméket kapjuk. Cl /R/-N-/3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinil/-acetamid. A fenti olajat feloldjuk 10 ml metanol és 1 ml víz elegyében, jeges metanolos fürdőben —10°C és —15 C közé hűtjük, és 194 mg kálium-karbonátot majd ezután 53 mj; nátrium-borohidridet adunk hozzá. Áz elegyet —15 C és —8°C közötti hőmérsékleten 110 percig keverjük, utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, a maradékot vízzel oldjuk, és az oldatot 1 n sósavoldattal pH 6-ra savanyítjuk. Alaposan extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 224 mg olajat kapunk. Az olajat szilikagélen Kromatografáljuk 5% metanolt és 95% diklór-metánt tartalmazó eleggyel eluálva, így 169 mg olajhoz jutunk. A cím szerinti yegyület dietil-éter/pentán elegyből kristályosodik. így 131 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 106 -112°C (103,5°C-on zsugorodik). Dl /R/-3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. Argongáz alatt bemérünk egy lombikba 50 mg /R/-3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-1-azetidint, és lehűtjük 0°C-ra. Hozzáadunk 0,95 ml 1 mólos dimetil-formamid/kén-trioxid komplex oldatot dimetil-formamidban, és az oldatot 15 percig kevertetjük. A lombik tartalmát 40 ml 0,5 n dikálium-hidrogén-foszfát ol-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
