191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 0);5 3,48 (s, 3H, OCHj), 3,92 (s, 2H, H4), 5,20 (s, 2H, CHi), 7,42 (s, 5H, aromás). Olvadáspont 196- 198°C. II. módszer A/ l-klór-3-[N-klór-N-/benziloxi-karbonil/-amino]-2- azetidinon. 440 mg 3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinon (lásd 2.C példa) 40 ml 4%-os metanolos bóraxoldattal készített oldatát 0°C-ra hűtjük, és 0,5 ml tercbutil-hjpokloritot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig 0°C-on tartjuk, utána 200 ml hideg vízbe öntjük, és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 546 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként. B/ 3-metoxi-3-[/benziloxi-akrbonil/-amino]-2-azetidinon. 730 mg (0,0025 mól) l-klór-3-fN-klór-N-[/benziloxi-karbonil/-amino]V2-azétidinon 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —78°C-ra hűtjük, és 285 mglitium-metanolátot adunk hozzá 4 nil metanolban. A reakcióelegyet 20 percig —78°C-on tartjuk, utána 0,6 ml ecetsavat és 0,6 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá. Az oldatot 5 percig keveijük —78°C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 30 percig keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, telített nátriumklorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, amelyet négy 20x20 ernes 1 mm vastagságú szilikagél vékonyrétegre viszünk fel. Benzol/etil-acetát (1:1) oldattal végzett kifejlesztés és a 0,25 Rf-értékű utlraibolya-aktív fő sáv elkülönítése után 91 mg olajat-kapunk, amely dietil-éterből kristályosodik. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 112-114°C. Cl 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-káliumsó. 25 mg 3-metoxi-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2- azetidinon 0,175 ml diklór-metánnal és 0,175 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 órát kevertetjük 55,4 mg piridin/kén-trioxid komplexszel. A kapott szuszpenziót 5 ml hideg 0,5 mólos (4,5 pH-ra állított) kálium-dihidrogén-foszfáttal hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget egy 40 ml-es HP-20 AG oszlopra öntjük. További pufferoldattal, vízzel és víz/aceton (9:1) eleggyel végzett eluálás után 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amely lassan megszilárdul. Acetonból végzett kristályosítással kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 196-198°C (bomlás). j 1. példa 3-[/l ,3-díoxo-2-fenil-3-benziloxi-propil/-amino]-3- metoxi-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. A/ 3-[/l,3-dioxo-2-fenil-3-benziloxi-propil/-amino]-3- me toxi-2-oxo-1-azé tidinonszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. ' 431 mg nyers 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 74. példa) amely bóraxot tartalmaz, feloldunk 30 ml vízmentes acetonitrilben. Hozzáadunk 317/il vízmentes piridint, és az oldatot -10°C-on száraz nitrogéngáz alatt élénken kevertetjük. Cseppenként hozzáadjuk 568 mg a/benziloxi-karbonil/-fenil-acetíl-klorid 3 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat jelzi, hogy a reakció 15 perc elteltével teljesen végbement. Hozzáadunk 17 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú káium-dihidrogén-foszfát puffert, és az acetonitril nagyrészét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk egyenlő térfogatú diklór-metánnal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 1,032 g nyersterméket kapunk, amelyet 3 ml diklór-metánban oldunk, szilikagél oszlopon diklór-metán/metanol eleggyel kromatografálunk, így 470 mg cím szerinti vegyületet kapunk. B/ 3-[/l ,3-dioxo-2-fenil-3-benziloxi-propil/-ainino]-3- metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 470 mg 3-[/l,3-dioxo-2-fenil-3-benziloxi-propil/amino]-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót feloldunk 15 ml 30% acetont tartalmazó aceton/víz elegyben, és átengedjük egy kálium-ciklusú Dowex 50Wx2 oszlopon ugyanezt az oldószert használva eluálószerként. Az -összes eluátumot bepároljuk vákuumban, így 345 mg amorf szilárd anyagot kapunk, amely liofilizálva amorf porrá esik szét. Olvadáspontja 100-120°C. Az analízis eredménye a CîoHjçNjOgSK összegképletre számított : C % 49,37, H % 3,94, N % 5,76, S % 6,59 mért:C % 49,08, H % 4,00, N % 5,58, S % 6,29. 52. példa /±/-3-[/ciano-metiltio/-acetil-amino]-3-metoxi-2-oxo -1-azetidinszulfonsav-káliumsó. 414 mg 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 74. példa) 50 ml acetonitrillel készített oldatához —20°C-on 210^1 dietil-anilint és 169 mg ciano-metiltio-acetil-kloridot adunk. Az oldószert 10 perc múlva csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és hozzáadunk 22,8 ml 0,1 mólos /tetrabutil-ammónium/-szulfát oldatot, amelynek pH- ját 4,3-re állítottuk kálium-hidroxid oldattal. A terméket 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk szüljük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 60 g szilikagélen tisztítjuk, és 4% metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán eleggyel eluálva 294 mg terméket kapunk. A tisztított terméket átengedjük egy ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon (16 ml kálium-formájú AG 50W—X2, 0,6 mekv/ml, 200—400 mesh). A víz eltávolítása után 164 mg részlegesen tisztított terméket kapunk. A terméket tovább tisztítjuk 100 ml Diaion AG HP—20-on, eluálószerként vizet használva. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 126 mg terméket kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk, így 76 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110—125°C. Az analízis eredménye a CgH10N3S2O6K összegképletre: számított:C% 27,66, H% 2,88,N% 12,10, S % 18,44 mért: C % 27,25, H % 3,00, N % 10,84, S % 17,53. 53-56. példa A 42. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de /±/-a-ureido-2-tienil-ecetsav helyett az 1 oszlopban felsorolt vegyületeket használva a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk. I. oszlop 53. /±/-a-[ /karbamoil-ace til/-amino-[ -2-f uril-ecetsav II, oszlop [3S/±/]-3- f a-[/karbamoil-acetil/-amino]-2-furil-acetil-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
