191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 tamid-/tetrabutil-ammónium/-só. 160 mg litium-metoxid 5 ml metanollal készült oldatához -78°C-on keverés közben hozzáadjuk 149 mg N-kiór-N-/2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-káliumsó 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig keverjük —78°C-on, majd 100 ml 0,5 n káiium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és háromszor mossuk diklór-metánnal. A vizes fázishoz 213 mg /tetrabutil-ammőnium/hidrogén-szulfátot adunk, és utána háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített extraktuniókat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 271 mg olajat kapunk. Az olajat 25 g szilikagélen kromatografáljuk 4% metanol : 96% diklór-metán eleggyel, így 149 mg terméket kapunk olajként. 48. példa N-/3-metoxl-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-ace-tamid-káliumsó. 91 mg N-/3-metoxi-2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-2- fenil-acetamid-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 47. példa) feloldunk vízben, és átengedjük egy ioncserélő oszlopon (10 ml AG 50W—X2, kálium-forma). Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olaj metanol/accton/dietil-éter elegyben vakargatva megszilárdul. Dietil-éterrel való kétszeri eldörzsölés után a terméket 53 mg szilárd anyagként kapjuk, max:1762, 1665 cm A magmágneses rezoncanciaspektrum adatai (CD3 OD): 5 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,59 (s, 2H, CH2), 3,84 (ABq, J = 6,3 Hz, 2H, H4) 7.30 (m, 5H, aromás). Az elemanalizis eredményei a Ci2Ht 3N206xl/2 H20 összegképletre: számított: C % 39,88, H % 3,62, N % 7,75 mért: C % 39,62, H % 3,65, N % 7,60. 49. példa 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. A/ 2-oxo-3-[N-klór-N-/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetÍdinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 0,9 g /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4. példa) feloldunk 80 ml diklór-metán ban, és az oldatot 0-5°C között hozzáadjuk 3,17 g nátrium-borátdekahídrát és 11,8 ml 5,25%-os nátrium-hipoklorit oldat 70 ml vízzel készített elegyéhez. A reakcióelegyet jeges fürdőben hűtve 55 percig élénken keverjük. Az elegyct 0,5 mólos káiium-dihidrogén-foszfát oldattal hígítjuk, a terméket 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk olajkár.t. B/ 3-mctoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 667 mg litium-metoxid 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben -78°C-on hozzáadjuk 0,94 g 2-oxo-3-(_N-klór-N-[/benziloxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcíóelegyet 1 órán át keverjük —78 °C-on, utána 0,5 mólos káiium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. M. egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,83 g olajat kapunk. A kívánt terméket az olaj 100 g szilikagélen 4-5% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel való kromatografálásával kapjuk 513 mg olaj formájában. max (tisztán): 1767,1720 cm-1. ■. À magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CD Cl,): S 3,40 (s, OCH3), 3,03 (ABq, J = 6,3 Hz, H4), 5,08 (s, CH2), 6,00 (s, NH), 7,27 (s, aromás). II. módszer 400 mg 3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-3-metoxi-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó vízzel készített oldalához 10,9 ml (kálium-hidroxiddal 4,3 pH-ra állítoti) 0,1 mólos /tetrabutil-ammónium/-hidrogénszulfát oldatot adunk. Az elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 625 mg habot kapunk, amelynek spektrális jellemzői közelítőleg azonosak az I. módszer termékének spektrális jellemzőivel. 50. példa 3 metox i-2-oxo-3-[/ben ziloxi-karbonil/-amino]-1 - azetidinszulfonsav-káliumsó, í. módszer A/ 2-oxo-3-{N-klór-N-[/benziloxi-karbonil/-aminoj^ -1- azetidinszulfonsav-káliumsó. 1,00 g /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-káliumsó (lásd 3. példa) 90 ml 4% nátrium-borát-dekahídrátot tartalmazó metanollal készült oldatához —10°C-on 420jul terc-butil-hipokloritot adunk. A reakcíóelegyet 2 órán át — 10°C-on keverjük, utána 100 ml 0,5 mólos káiium-dihidrogénfoszfát oldatot adunk hozzá, és a pH-t 1 n sósavoldattal 6 ra állítjuk. Az oldatot vákuumban 30 ml-re bepároljuk, utána a vizes oldatot 200 ml 100-200 mesh szemcseméretű HP-20AG-n kromatografáljuk. Az oszlopon átengedjük 50 g káiium-dihidrogén-foszfát 100C ml vízzel készült oldatát majd 2000 ml vizet, utána a terméket 10% aceton és 90% víz elegyével eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a cím szerinti vegyületet vízből kristályosítjuk, így 530 mg szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 173 175°C. B/ 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-laze ti dinszu 1 fon sav-káliu msó. 874 mg litium-metoxid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához —78°C-on hozzáadjuk 857 mg 2-oxo-3"(N-klór-N-{/benziloxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó 13 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig -78°C- on tartjuk, utána 200 ml 0,5 mólos káiium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és a pH-t 1 n sósavoldattal 5,5-re állítjuk. A vizes elegyet 3x100 ml diklórmetánnal mossuk, és hozzáadunk 1,169 g /tetrabutilammónium/-hidrogén-szulfátot. A terméket 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajat 150 g szilikagélen kromatografáljuk, és a terméket 2-4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 701 mg olajat kapunk, amely a termék /tetrabutil-ammónium/-sója. Az olaj 51 mgját feloldjuk vízben, és átengedjük egy ioncserélő oszlopon (3 ml AG 50W—X2, 200-400 mesh, káliumforma, 0,6 mekv/ml.) Az eluátumot vákuumban bepárolva 30 mg olajat kapunk, amely acetonnal eldörzsölve kristályosodik. max(KBr): 1760,1725 cm"1. A magmágneses rezonanciapsektmm adatai (Da 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
