191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 tográfiásan tisztítva, eluálószerként vizet használva, a cím szerinti vegyületet kapjak, amelynek olvadáspontja 220 -223 C. 43. példa [3S/±/]-3-[tt-/3-metil-ureido/-2-tienil-acetil-amino]- 2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 0. 54 g /±/-a-/3-metil-ureido/-2-tienil-ecetsavat és 1,00 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-amniónium/-sót (lásd 6.A példa/ oldunk 20 ml acetonitrilben, és 0,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá 0°C-on. A reakcióelegyet 8 órát kevertetjiik, utána kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot, és az oldószer eldesztillálása után az olajos maradékot 50 ml acctonban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk hozzá. A kristályos terméket kiszűrjük, és HP—20-on tisztítjuk eluálószerként vizet használva. A kapott termék olvadáspontja 205°C (bomlás). 44. példa [3S/±/]-3-[a-/karbamoil-acetil-amino/-2-tienil-acetíl-amino]-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. A 42. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de /±/-a-ureido-2-tienil-ecetsav helyett /±/-a-/karbamoil-acetil-amino/-2-tienil-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 218 222°C. 45. példa (3S/Rx/]-3- { a-[/4-etil-2,3-dioxo-l -piperaz.inil/-karbonil-aminoj-fenil-acetil-aminoj -2-oxo-l -azetidinsz.ulfonsav-káliumsó. A 40. példa szerinti eljárást követve, de /D/-a-[/4 etil-2,3-dioxo-l -piperazinil/-karbonil-amino| -2-tienilecetsav helyett /R/-a-[/4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil/karbonil-amino]-2-tienil-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 155 -157°C (bomlás). 46. példa 3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 1. módszer A/ 3-[/N-acetil-N-klór/-amino]-2-oxo-l-az.etidinszulfonsav vegyes nátrium- és káliumsó. 172 mg 3-/aceti!-amino/-2-oxo-I-azetidinszulfonsav -káliumsó (lásd 23. példa) 17 ml 4% nátrium-borát-dekahidrátot tartalmazó metanollal készített oldatát ~15°C -10°C-ra hűljük, és 110 pl terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. A reakcióelegyet I óra 45 percig kevertetjük hidegen, utána 50 ml 0,5 mólos káliumdihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és a pfl-t 5,5-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, és 140 ml 100-200 mesh méretű HP—200AG-n kromatografáljuk. Vízzel eluálva 63 mg olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Metanol/dietil-éter eleggyel és utána dictil-étcrrel eldörzsölvc 53 mg szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 124°C, (lassú bomlás). B/ 3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 37 mg 3-[|N-acetil- N-klór/-amino]-2-oxo-1 -azetidinszuilonsav vegyes sót feloldunk 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadjuk —78°C-on 50 mg litium-metoxid 1 ml metanollal készített oldatához. Az elegÿet 15 percig keverjük -78°C-on, majd hozzáadunk 10 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatot. és utána az oldatot pH 4-re savanyítjuk 1 n sósavoldattal. Az oldathoz 70 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot adunk, és négyszer extraháljuk di klór-metánnal. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 55 mg olajat kapunk. Ezt 5,5 g ,'szilikagélen kromatografálva 41 mg /tetrabutil-ammóníum/-sót kapunk olajszerű termékként (eluálás 8% metanolt és 92% diklór-nietánt tartalmazó eleggyel.) Az olajból 31 ingót feloldunk vízben, és átengedjük egy ioncserélő oszlopon (5 ml AG 50W-X2, kálium-forma, 200-400 mesh, 0,6 mekv/ml.) A vizet vákuumban eldesztilláljuk, olajat kapunk, amely metanol/dietil-éter elegyből kristályosodik. Dietil-éterrel kétszer eldörzsölve a terméket 11 mg színtelen porként kapjuk, amelynek olvadáspontja 182—183rtC (bomlás). II. módszer A/ 3-amino-3-metoxi-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 100 pl 4%-os metanolos nátrium-borát-dekahidrát oldatot adunk 30 mg 10'7-os palládiumos csontszén 2 ml metanollal készített szuszpenziójához, és azelegyet hidrogénatmoszférában 15 percig kevertetjük. Hozzáadjuk 60 mg 3-metoxi-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/ amiuo] I -azetidinszulfonsav-/tetrabu1il-ammónium/-só (lásd 49. példa) 2 ml metanollal készített oldatát, és az elegyet 15 percig élénken kevertetjük hidrogéngáz-atmoszférában. A katalizátort Celittcl szűrve 0,5 mp-os pórusú szűrön eltávolítjuk, és az oldószert a szűrletböl vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot dikiór-metánnal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként. B/ 3-/acetil-amino/-3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 35 mg 3-amino-3-mctoxi-2-oxo-l-az.etidinsz.ulfonsav-/tctrabutil-ammónium/-só 10 ml dikiór-metánnal készült oldatához. 0°C-on 2 ml propilén-oxidot és 74 pl acetil-kioridot adunk. Az oldószert 2 óra múlva csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradék olajat 4 g szilikagélen kromatografáljuk. Az. eluáiást 6-8 % metanolt tartalmazó dikiór-metánnal végezzük, így 18 mg olajat kapunk, amelyet vízben oldunk, és átengedünk egy ioncserélő gyanta-oszlopon (3 ml AG 50 W-X2, kálium-forma, 0,6 mekv/ml.) Azeluátumból a vizet vákuumban eltávolítjuk, így 10 mg kívánt terméket kapunk. 47. példa N-/3-metoxi-2-oxo-l -szu!fo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-/-tetrabutil-ammónium/-só. Aj N-klór-N-/2-oxo-1 -szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-acetamid-káliumsó. 50 mg /S/-N-/2-oxo-1-szulfo-3-azetidinil/-2-fenilacetamid-káliumsó (lásd 1. példa) 5 ml 4% nátriumborát-dekahidrátot tartalmazó metanollal készült oldatához -5°C-on 20 pl terc-butil-hipokloritot adunk, A reakcióelegyet 32 percig kevertetjük, utána 0°C-on, 0,5 mólos 5,5 pll-jú kálium-foszfát pufferba öntjük. A kapott oldatot (pH 5,9) pH 4,5-re savanyítjuk, vákuumban metanolmentesre desztilláljuk, és 100 ml HP—20 AG-t (100 -200 mesh) tartalmazó oszlopon -kromatografáljuk:Az oszlopot 100 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú pufferral és vízzel mossuk, utána kívánt terméket vízaceton (9:1) eleggyel eluáljuk. Vákuumban bepároljuk, így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk. B/ N-/3-metoxi-2-oxo-1 -szulfo-3-azetidinil/-2-fenil-ace-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
