190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 szállított: C: 60,43; H: 6,98; N: 11,75%, talált: C: 60,57; H: 6,98; N: 11,75%. NMl^-spektrum (DMSO—d<j) 1,55 (12H, m), 2.64 (4H, s), 3,40 (10H, m), 4,05 (2H, d, 12,0 Hz), 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 12,15 (1H, széles s). À szabad bázis egy mintáját etanolos sósav-oldatot tartalmazó acetonitrilből kristályosítva 8-{4-[4- (4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8- azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-dihidrogénklorid- . dihidrátot kapunk, op.: 118-120°C. Analízis a C24H32N4O2S.2HCl.2H2O képlet alapján : számított: C: 52,45; H: 6,97; N: 10,20%, talált: C: 52,68; H: 6,91; N: 10,29%. NMR-spIktrum (DMSO—d6): 1,55 (12H, m), 2.64 (4H, s), 3,14 (4H, m), 3,58 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0 Hz), 5,48 (4H, s), 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 11,60 (ÍH, széles s). B) módszer 5,0 g (0,0228 mól) 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazol, 9,8 g (0,0456 mól) 1,4-dibróm-bután és 7,9 g (0,057 mól) finoman elporított, vízmentes káliumkarbonát 100 ml etanollal készült elegyét 16 órán át keverés közben forraljuk. Lehűtés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 70 ml izopropanollal felforraljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet eredeti térfogatának körülbelül felére betöményítjük, majd lehűtjük. Ily módon 5,58 g (hozam: 69,1%) 8-(4,5- benzizotiazol- 3-il)-8-aza- 5-azoniaspiro[4,5]dekánbromidot kapunk, op. : 246,5-253 °C. Analízis a C15H20BrN3S.l/4H20 képlet alapján: számított : C: 50,21; H: 5,76; N: 11,71; H20: 1,26%, talált: C: 50,04; H: 5,68; N: 11,60; H20: 1,50%. 2,52 g (0,0151 mól) 3,3-tetrametilén-glutárimid, 5,34 g (0,0151 mól) 8-(4,5-benzizotiazol-3-il)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromid és 2,4 g (0,0173 mól) porított kálium-karbonát 125 ml toluolla! készült elegyét 24 órán át keverve forraljuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük forró toluolban, és forró heptánnal hígítjuk. A forró oldatot aktívszénnel kezeljük, a szenet kiszűrjük, majd lehűtjük. Ily módon 4,46 g (hozam: 67,2%)szilárd terméket kapunk, op. : 109,5-120 °C. E terméket metanolból átkristályosítva 8-{4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion szabad bázist kapunk, op. : 127,5-130 *C. 4. példa 8- {4-[4- ( 4,5-Benzizoxazol-3-il) -pipera'zin-1-il]butil}-8-azaspiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion [(XIII.) képlet] A 3. példában leírt módon eljárva, és 8-(4-brómbtitil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dionból és 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizoxaIból kiindulva, és a szabad bázist izopropanolból átkristályosítva 40%-os hozammal kapjuk a 8-{4-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9- dion-hemihidrátot, op.: 96-98 °C. * Analízis a C24H32N403.1/2H20 képlet alapján: számított: C: 66,49; H: 7,68; N: 12,93; H20: 2,08%, talált: C: 66,59; H: 7,59; N: 12,87; H20: 2,38%. NMR-spektrum (CDCÍ3): 1,55 (12H, m), 2,41 C2H, m), 2,57 (4H, s), 2,60 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,89 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,66 (1H, d, 8,0 Hz). 5. példa 3-{4-[ 4-( 4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]butil}-tiazolidin-2,4-dion [(XIV) képlet] a) lépés Tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 11,71 g (0,1 mól) tiazolidin-2,4-diont keverés és szükség szerinti melegítés közben feloldunk 100 ml 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldatban (0,1 mól). A lúgos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva félszilárd maradékot kapunk, amelyet acetonnal ismételten eldörzsölünk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon kristályos, szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk és 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 15,1 g (hozam: 95%) tiazolidin-2,4- dion-nátrium-sót kapunk, op.: 225 °C (bomlik). b) lépés 3- ( 4-Bróm-butil)-tiazolidin-2,4-dión 64,11 g (0,3 mól) 1,4-dibróm-bután 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 13,91 g (0,1 mól) tiazo!idin-2,4-dionnátrium-sót, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott tiszta oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott aranysárga színű olajat ledesztillálva 20,62g (hozam: 81%) 3-(4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-diont kapunk, fp. : 105-115 *C/2,7 Pa. c ) lépés 3-{4-[ 4- ( 4,5-Benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]butil}-tiazolidin-2,4-dion-dihidrogénklorid 3-(-4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-diont 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazollal a 3. példában leírt módon reagáltatva, és a tennék szabad bázist acetonitrilben sósavas sóvá alakítva 45%-os hozammal kapjuk a 3-{4-[4-(4,5-benzizotiazil-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-tiazolidin-2,4-dion-dihidrogénkloridot, op. : 200-202 °C (acetonitrilből). Analízis a Ci8H22N402S2.2HCl képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
