190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 2 190 997 tunk elő például az alábbi savakkal : kénsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, foszforsav, salétromsav, nyálkasav, izetionsav, palmitinsav, heptánsav és más, hasonló savak. A jelen találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (h), (í), (j) vagy (k) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő piperazin-típusú vagy imid-típusú termékeket a Wu és munkatársai fent idézett szabadalmi leírásaiban ismertetett módszerekkel analóg inódön alkilezzük. így a jelen találmány szerinti a), b/1) és b/2) eljárást az egyik előnyös (I) általános képletű vegyület [(la) képlet, R jelentése (i) általános képletű csoport, n jelentése 4, Y jelentése kénatom és Z jelentése hidrogénatom], a 8-{4-[4-(4,5- benzizotjazol-3-il)-1 -piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion előállításának példáján az A-, B/1- és B/2-reakcióegyenlettel szemléltetjük. Az említett reakcióegyenletekben szereplő általános képletekben M jelentése valamely alkálifémion, és a halogénatomként megadott brómatom csak példaképpen szerepel, hasonló módon használhatunk más halogénatomokat, például klóratomot vagy jódatomot, továbbá más, alkalmas, könnyen lehasadó csoportokat, így például szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoportot vagy más, hasonlókat. Az A-reakcióegyenlettel szemléltetett a) eljárás tehát : eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, melyre jellemző, hogy valamely (II) általános képletű, ahol A jelentése —(CH2)n—X általános képletű csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4 és X jelentése valamely reakcióképes, lehasadó csoport, mint például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, továbbá szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoport, és imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R, és R2 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, vagy (a), (c) vagy (d) képletű csoport, imid-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (III) általános képletű, ahol Y oxigénatom vagy kénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk. A B/1- és B/2-reakcióegyenletekkel szemléltetett b/1)- és b/2)-eljárások lényege tehát: eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fentiekben megadott (h), (i), (j) ' vagy (k) általános képletű csoport, melyre jellemző, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol M jelentése valamely alkálifémion, például nátrium-, kálium- vagy lítiumion és imid jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R, és R2 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, továbbá (b), (c) vagy (d) képletű csoport, imid-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (V) vagy (Va) általános képletű, ahol X jelentése valamely reakcióképes, lehasadó csoport, például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, vagy szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoport, és az (Va) általános képletben előnyösen bróm-, klór- vagy jódatom, n jelentése 3 vagy 4, Y jelentése oxigén, atom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vegyülettel reagáltatunk. A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakciókat olyan köriil- 5 mények között hajtjuk végre, ahogyan a tercier aminokat általában a szekunder aminok alkilezése útján előállítják. így az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfe- 10 lelő kiindulási anyagokat valamely semleges közegben, körülbelül 50 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten valamely bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas szervetlen és szenes savmegkötőszerek például a tercier- 15 aminok, az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai vagy hidridjei, különösen előnyösen nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot használunk. A jelen leírásban a „semleges oldószer” kifejezés olyan protikus vagy aproti- 20 kus oldószert vagy hígítószert jelent, amely számottevő mértékben nem lép reakcióba a reagensekkel vagy a termékekkel. Ebben a tekintetben különösen előnyösen alkalmas oldószer az acetonitril, amelyben a reakciót kényelmesen elvégezhetjük az 25 oldószer forrpontján. Körülbelül 2-24 órás reakcióidő alatt kielégítő hozammal kapjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket. Az (I) általános képletű termékeket ismert módszerekkel tisztíthatjuk, így például a szokásos oldószerekből, mint például 30 acetonitrilből, izopropanolból, metanolból, etanolból vagy más, hasonlókból átkristályosítva, vagy pedig más, szokásos módszerekkel, például szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, eluensként kloroform és alkanolok, mint például a metanol 35 vagy etanol elegyeit használva. A jelen találmány szerinti b/1) és b/2) eljárás együttesen olyan egységes eljárást képvisel az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű 40 csoport, amely eljárásban valamely imid-alkálifémsó típusú terméket [(IV) általános képlet] alkilezünk. E reakciót szokásos laboratóriumi körülmények között végezzük, például a Gabriel-szintézis alkilezési lépésében alkalmazott körülmények kö- 45 zött [lásd: S. Gabriel, Ber., 20, 2224 (1987)]. így például eljárhatunk úgy, hogy a reagenseket valamely semleges oldószerben, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. E célra különösen előnyösen alkalmazható oldószerek a toluol és a xilol, 50 de használhatunk más olyan oldószereket is, amelyek nem gyakorolnak káros befolyást sem a reakcióra, sem a reagensekre. Alkalmas további ilyen oldószerek például a dioxán, benzol, dimetilformamid, aceton, acetonitril, n-butanol és más, 55 hasonlók. A (IV) általános képletű alkálifém-sókat általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő imidet valamely alkalmas oldószerben, valamely alkálifém-hidriddel, mint például nátrium-hidriddel, valamely alkálifém-alkoholáttal, mint például nátri- 0Q um-eti(áttal, valamely alkálifém-amiddal, mint például, nátrium-amiddal, valamely alkálifém-hidroxiddal. mint például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy valamely alkálifém-karbonáttal, mint például nátrium-karbonáttal vagy kálija um-karbonáttal kezeljük. A reakció előtt nem 3
