190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 szükséges előre elkészítenünk a (IV) általános képletü alkálifém-sókat, és ezért eljárhatunk úgy, hogy az imid típusú köztiterméket és az (V) vagy (Va) általános képletű piperazin-típusú alkilezőszert valamely bázis, előnyösen nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, valamely semleges oldószerben reagálta tjük. A jelen találmány szerinti azon (I) általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése (e) vagy (f) képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű, ahol Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, piperazin-származékot valamely semleges oldószerben, valamely (X) általános képletű, ahol X jelentése a fenti, és legelőnyösebben klóratom vagy brómatom, vegyülettel reagáltatunk, és igy (íb) általános képletű vegyületet állítunk elő, majd kívánt esetben az így kapott (Ib) általános képletű vegyületet a megfelelő (Ic) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (III) általános képletű piperazinil-benzizotiazol- és benzizoxazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy 3-klór-6-Z-4,5-benzizotiazolt vagy 3- klór-6-Z-4,5-benzizoxazolt magas hőmérsékleten fölöslegben vett piperazinnal reagáltatunk. A kiindulási 3-klór-4,5-benzizotiazolt például úgy állítjuk elő. hogy 4,5-benzizotiazol-3-(2H)-ont 4 órán át 100 140 °C hőmérsékleten, foszfor-pentakloriddal reagáltatunk. Hasonló módon, a 4,5-benzizoxazol-3-onl H. Boshagen [Bér. 100, 3326 (1967)] módszere szerint, foszfor-oxikloriddal és trietil-aminnal kezelve alakítjuk át 3-klór-4,5-benzizoxazoIlá. A jelen találmány szerinti vegyületek értékes élettani hatásokat mutatnak, nevezetesen pszichotróp hatásuk van. Nem-toxikus dózisokban szelektíven hatnak a központi idegrendszerre, és különösen értékes neuroleptikus (antipszichotikus) hatásuk. Más, ismert, antipszichotikus hatású vegyületekhez hasonlóan az (I) általános képletű vegyületek ismert in vivo és in vitro farmakológiai tesztrendszerekben kiváltanak bizonyos hatásokat, amelyekről ismeretes, hogy jó összefüggést mutatnak az ilyen vegyületeknek embereken megfigyelhető, a szorongás és az akut (heveny) és krónikus (idült) pszichózis enyhülését eredményező hatásaival. Az alábbiakban szemléltetésképpen megadunk néhány ilyen szokásos in vivo tesztrendszert, amelyek segítségével besorolhatjuk az ilyen vegyületeket, megkülönböztethetjük a pszichotróp szereket a nem-specifikus központi idegrendszeri depresszáns hatású vegyületektől, valamint meghatározhatjuk e vegyületek hajlamát az esetleges mellékhatásokra (például kataleptikus hatás). A mellékhatások tekintetében ismeretes, hogy az antipszichotikus hatású szereknek nyugtató hatása van, és extrapiramidális reakciókat is válthatnak ki, így például akut torziós disztóniát (rendellenes izomtónust), akatiziát (kényszeres mozgást), tardiv diszkinéziát (mozgászavart) válthatnak ki, továbbá befolyásolhatják az autonóm idegrendszert is. Tesztrendszer Irodalom A feltételes menekülésiválaszreakció (conditioned avoidance response, CAR) gátlása Katalepszia Verekedési teszt egéren I D Rotarod-teszt Apomorfin sztereo- 0 típia Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1.969). Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). Tedeschi és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959. Kinnard és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957). Jannsen és munkatársai, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966). A jelen találmány szerinti vegyületek pszichotróp hatását és specifikus voltát továbbá úgy is kimutat- 25 hatjuk, hogy a tudomány mai állása szerinti in vitro tesztrendszerekkel azt vizsgáljuk, hogy hogyan kötődnek e vegyületek a központi idegrendszer receptoraihoz. Bizonyos vegyületekről (amelyeket általában ligandumoknak neveznek) kimutatták, hogy 30 elsősorban az agyszövet olyan specifikus, nagy affinitású (kötőerejű) helyeihez kötődnek, amelyek a pszichotróp hatásért, vagy az esetleges mellékhatásokért felelősek. Ha valamely vizsgált vegyület gátolja egy radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak 35 az ilyen specifikus, nagy affinitású helyekhez való kötődését, akkor e gátlás mértékét tekintjük mérvadónak arra nézve, hogy a vizsgált vegyület in vivo körülmények között milyen mértékben képes a központi idegrendszer megfelelő funkcióját befo- 40 lyásolni vagy mellékhatásokat kiváltani. Ezt az elvet alkalmazzák az alábbiakban példaképpen megadott tesztrendszerek : Receptorkötési Irodalom 45 tesztrendszer dopamin 50 kolinerg 55 a-receptor 60 -szerotonin 2-es típus 65 Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976). Yamamura és munkatársai, Proc. Natn. Acad. Sei., USA, 77, 1725 (1974). Crews és munkatársai, Science, 202, 322 (1978); Rosenblatt és munkatársai, Brain Res., 160, 186 (1979); U’Prichard és munkatársai, Science 199, 197 (1978); U’Prichard és munkatársai, Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977). Peroutka és Snyder, Molec. Pharmacol., 16, 687 (1979). 4
