190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 A találmány tárgya eljárás gyógyszer- és élettani hatású heterociklusos vegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan, az 1-es és 4-es helyzetben helyettesített piperazinszármazékok előállítására, ahol a piperazingyűrű egyik helyettesítője 4,5-benzizotiazol-3-il-csoport vagy 4,5-benzizoxazol-3-il-csoport, és a másik helyettesítő valamely (a piperazingyűrűhöz egy alkilénláncon keresztül kapcsolódó) alábbi típusú heterociklusos csoport vagy butirofenon- (vagy a megfelelő karbinol) típusú csoport: valamely ß,ß-dialkil-glutärimidböl leszármaztatható (b) általános képletü csoport, az azaspiro[4,5]dekán-dionból leszármaztatható (a) képletü csoport, a tiazolidin-dionból leszármaztatható (c) képletü csoport, a spirocik!opentil-2,4-tiazolidin-dionból leszármaztatható (d) képletü csoport, a butirofenonból leszármaztatható (e) képletü csoport, vagy a „butirofenon-karbinor’-ból leszármaztatható (0 képletü csoport. Wu (3 398 151. számú amerikai szabadalmi leírás), Wu és munkatársai (3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírás), továbbá Wu és munkatársai további közleményei [J. Med. Chem., 12. 876-881 (1969); 15. 447-479 (1972)] ismertetnek olyan pszichotróp (idegrendszeri) hatású azaspiro[4,5]dekán-dion-származékokat és dialkilglutárimid-származékokat, amelyek az (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 és R2 jelentése alkilcsoport, vagy együttes jelentésük 1,4-butiléncsoport vagy 1,5-pentiléncsoport, és B jelentése többek között adott esetben helyettesítet fenilcsoport, 2-piridil-csoport, pirimidin-2-il-csoport vagy szimmetrikus triazin-2-il-csoport. Casten és munkatársai (4 182 763. számú amerikai szabadalmi leírás) ismertetik a (2) képletü, a biológiai irodalomban buspiron néven említett vegyüld szorongásoldó hatását. Benica és munkatársai [J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950)] ismertetnek olyan (3) általános képletü 3,3-dialkil-glutárimid-származékokat, ahol R'jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és leírják, hogy e vegyületeknek nem volt számottevő élettani hatásuk. Az irodalomból ismeretesek egyes tiazolidindion-származékok. így például Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946)] leírnak 5,5-dialkil-2,4-tiazolidin-dion típusú barbitursavanalógokat, amelyek közül a (4) képletü 5-spirociklohexil-2,4-tiazolidin-dion egereken altató és fájdalomcsillapító hatást mutatott. Az 1-es és 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített piperazin-származékok ugyancsak ismeretesek az irodalomból, az alábbiakban szemléltetésképpen bemutatunk néhány ilyen vegyületet. A 2 023 594A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti az (5) általános képletü, ahol n jelentése 1,2 vagy 3 és R jelentése többek között (g) általános képletü csoport, ahol m jelentése 0 vagy 1 és X jelentése kénatom, oxigénatom, iminocsoport, alkil-iminocsoport vagy metiléncsoport, 1 -(R-alkil)-4-(3-trifluor-métiltio-fenil)-piperazin-származékokat, amelyeket a szorongás és depresszió oldására lehet használni. Rojsner és munkatársai [Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4), 1218-1230 (1975)] a kémiai szerkezet és a pszichotróp hatás összefüggéseit vizsgáló tanulmányukban többek között butirofenon-származékokat írnak le, például a (6) képletü vegyületet. A fentiekben említett szabadalmi leírások és közlemények egyike sem említi a jelen találmány szerinti 4,5-benzizotiazolil- és 4,5-benzizoxazolil-származékokat, és nem is utalnak ilyen vegyületekre. Szélesebb értelemben a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, ahol R jelentése (h), (i), (j), (k), (e) vagy (f) általános képletü csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, neuroleptiküs (antipszichótikus) hatású piperazinszármazékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sófelőállítására. A jelen leírásban a „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klórvagy brómatomot jelent; a „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó ilyen csoportokat jelent. Példaképpen megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1-butil-, 1-metil-propil- és 2-metilpropilcsoportot. A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók olyan sók lehetnek, amelyekben az anion nem növeli meg számottevően az említett vegyület toxicitását vagy változtatja meg élettani hatását, és így e sók az (I) általános képletü bázisokkal élettanilag egyenértékűek. Gyógyászati célra általában előnyösen e sókat használjuk. Egyes esetekben e sók bizonyos fizikai tulajdonságai a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából előnyösebbek lehetnek, mint a megfelelő bázisok tulajdonságai. Ilyen előnyös tulajdonságok például a jobb oldhatóság, az a tény, hogy nem nedvszívóak, a tablettakészítés szempontjából fontos összenyomhatóság, továbbá az, hogy egy adott só a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal nem összeférhetetlen. Az ilyen sókat ismert módon, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletü bázist, előnyösen valamely oldószerben, mégpedig valamely szokásosan használt semleges oldószerben, például vízben, dietil-éterben, benzolban, etanolban, etil-acetátban vagy előnyösen acetonitrilben a megfelelő savval kezeljük. A sókat előállíthatjuk ionkicserélés útján vagy valamely ioncserélő gyantával végzett kezelés útján, amikoris az (I) általános képletü vegyület valamely sójában szereplő aniont valamely más anionra cserélünk, mégpedig olyan körülmények között, hogy a kívánt sót el tudjuk különíteni, például oldatból való kicsapás útján, oldószeres kizárás útján, valamely ioncserélő gyantával töltött oszlopról való lemosás útján, vagy valamely ilyen oszlopon való megkötés útján. Az (I) általános képletü vegyületekből gyógyászati lag elfogadható savaddíciós sókat állítha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
