190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190 996 2 41. példa Prosztaglandin E, 11,15-hisz ( terc-butil-dimetil-szilil) -éter előállítása 30 mg (7Z)-A7-prosztaglandin Ej 11,15-bisz(tercbutil-dimetil-szililj-éterből a 8. példában megadott eljárás alkalmazásával 10 mg (33%) hozammal jutunk a címbeli vegyülethez. 42. példa Prosztaglandin £j metil-észter-11,15-bisz ( terc-butil-dimetil-szilil ) - éter előállítása 17,4 g (29,4 pmól) A7-5,6-dehidroprosztaglandin E2 metil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)éter (a 18. példa szerint készült vegyület) és 1 ml metil-alkohol oldatához egyharmad mikrospatulányi W-2 Raney-nikkelt adunk, és a keveréket hidrogénatmoszférában 29 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a katalizátort celiten szűrve eltávolítjuk, a szürletet betöményítjük, és 10 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz hexán és éter 6 : 1 arányú elegyét használjuk. így 6,7 mg (38%) hozammal kapjuk a címbeli vegyületet. NMR színkép (CDC13, ppm): 5,6-5,4 (m, 2H), 4.2-3,8 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,64 (dd, 1H, J = 7,2, 18,4 Hz), 2,4-1,8 (m, 4H), 1,7-1,0 (m), 1,0-0,8 (m, 21H), 0,l-0.0 (m). IR színkép (tisztán, cm-1): 1750. 43. példa Prosztaglandin El előállítása 10 mg (17 pmól) 40. példa szerint kapott prosztaglandin Ej 1 l,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)étert 1,0 ml acetonitriles hidrogén-fluorid oldatban oldunk. (Ezt az oldatot úgy készítjük, hogy 0,5 ml 47%-os fluorhidrogénsavat 10 ml acetonitrilben oldunk.) Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, utána az elegy pH- értékét 3-ra állítjuk oxálsavval, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szántószer kiszűrése után kapott oldatot betöményítjük. A maradékot szilikagélen, vékonyréteg-kromatográfiával tisztítva 3,9 mg (69%) hozammal kapjuk a címbeli vegyületet, op.: 114,8-115,7 °C, [a],,5 —53,3° (c = 0,63, tetrahidrofurán). 44. példa Prosztaglandin Ex metil-észter előállítása 3 ml acetonitriles hidrogén-fluorid oldathoz (melyet úgy készítünk, hogy 0,5 ml 47%-os fluorhidrogénsavat adunk 10 ml acetonitrilhez) 100 mg (168 |imól) 39. példa szerint készült prosztaglandin E, metil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)étert adunk, és az elegyet 40 percig keverjük. Ekkor telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot teszünk hozzá, és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot betöményítjük. A maradékot szilikagélen tisztítjuk vékonyréteg-kromatográfiával, a kifejlesztéshez etil-acetátot használunk. így 15 mg (23%) hozammal jutunk a címbeli vegyülethez. Rf=0,29 (kifejlesztés etil-acetáttal): NMR (CDClj, S ppm): 0,88 (széles, t, 3H), 0,9-3,2 (m, 26H), 3,67 (s, 3H), 3,7-4,4 (m, 2H), 5,3-5,8 (m, 2H). 45. példa Prosztaglandin £, előállítása 50 ml 0,1 mólos nátrium-klorid oldatból és 0,05 mól kalcium-klorid oldatból készült keveréket adunk 5 g lipázhoz (ezt sertés-hasnyálmirigyből készítettük), és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten 30 percen át 9000 percenkénti fordulatszámmal centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot 1 n nátromlúggal és 0,1 n nátronlúggal 7,0 pH értékre állítjuk, és utána egy szonikációs reaktorba visszük. 15 mg (41 pmól) prosztaglandin Ej metil-észtert és 3 ml acetont adunk hozzá, és 30 percig reagáltatjuk, utána a reakciókeveréket 300 ml acetonba öntjük, és betöményítjük. A maradékhoz ammónium-szulfátot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószer kiszűrése után betöményítjük. A maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (a lemez méretei: 0,25 mm, 20 cm x 20 cm, kifejlesztésre etil-acetát .és ecetsav 100 : 0,5 arányú elegyét használjuk, és háromszor végzünk kifejlesztést). így 12,9 mg (89%) hozammal kapjuk a címbeli vegyületet. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 9,5 mg (66%) hozammal, tűs, fehér kristályok formájában kapjuk a címbeli vegyületet, op. : 114,8-115,7 °C, [a]”-53,3° (c = 0,63, tetrahidrofurán). Rr=0,73 (kifejlesztés tetrahidrofuránnal). 46. példa Prosztaglandin Ex előállítása 37 mg 44. példa szerint előállitott prosztaglandin E, metil-észtert 0,45 ml acetonban oldunk, és 4,5 ml 0,1 mólos foszfát-puffért (pH 8) adunk hozzá, majd 45 pl észteráz szuszpenziót (ezt sertésmájból készítjük) adunk hozzá 3,2 mólos ammóniumszulfát oldatban, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keveréket jéghűtés közben 4-es pH értékre állítjuk hígitott sósavval, ammónium-szulfátot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a száritószer kiszűrése után kapott oldatot betöményítjük, és a visszamaradó nyers, kristályos anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 30 mg (85%) hozammal jutunk a címbeli vegyülethez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
