190983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 983 2 8. példa 2-[2-( 2-n-Propil-l, 4-benzodioxanii) J-2-imidazolin A terméket a 2. példa szerint állítjuk elő 2-npropilepiklórhidrinnel (előállítása úgy történik, hogy n-propilmagnéziumbromidot 1,3-diklóracetonnal reagáltatunk vízmentes toluolban és a kapott l-klór-2-hidroxi-2-klór-metilpentánt bázissal kezeljük). Op.: 113-115 °C. 9. példa 2-[ 2-(2~Ciklobut-r~enil~l ,4-benzodioxanil) J-2- imidazolin hidroklorid A terméket a 4. példa a-c) lépései szerint állítjuk elő ciklobutanonból, oldószerként tetrahidrofuránt használunk, aceton helyett, a reakciót - 65 °C-on végezzük. A termék R,-értéke 0,38 (kloroform és metanol 4 : 1 térfogatarányú elegyében). 10. példa 2-[ 2-( 2-Ciklopentil-l ,4-benzodioxanil ) ]-2- imidazolin 0,50g 2-[2-(2-ciklopént-l'-enil-l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin 10 ml etanollal készített oldatát 80 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátorral hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten 3 és fél óra hosszat. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,5 g barna olajat kapunk. Az olajat 2 n vizes sósav és dietiléter elegye között kirázzuk. A vizes réteget nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,15 g szilárd anyagot kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk, és így 0,10 g szilárd anyagot kapunk, amely 135-136 °C- on olvad. 11. példa 2-[ 2-(2-izopropenil-l ,4-benzodioxanil) J-2- imidazolin a) 2-Izopropenil-1,4-benzodioxán-2-etil-karboximidát-hidrokloríd 1 g 2-ciano-2-izopropenil-l,4-benzodioxán és 276 mg absz. etanol 5 ml absz. dietil-éterrel készített kevert oldatát 0-5 °C-on száraz sósavgázzal telítjük. 20 óra múlva 0 °C-on 1 g etanolt adunk hozzá és az oldatot 0-5 °C-on száraz sósavgázzal telítjük. 4 óra múlva az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kevés 40-60 °C-on forró, könnyű petróleumot tartalmazó dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott csapadékot leszűrjük, kevés absz. dietiléterrel jól átmossuk és 0 °C-on vákuumszáritóban szárítjuk kalcium-klorid felett és így 81 % karboximidát-hidrokloridot kapunk, Op. : 88-89 °C (bomlik). (Az IR és NMR spektumok megfelelnek a szerkezetnek). b ) 2-[2-(2-izopropenil-1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin 0,8 g karboxamidát-hidrokloridot adunk keverés közben 4 ml absz. etanolhoz 0 °C-on és 15 perc alatt 0,203 g etilén-diamint adunk hozzá 1 ml absz. etanolban 0 °C-on. A kevert elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni 2 óra alatt, majd még 44 óra hosszat keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklórmetán és telített nátriumhidrogénkarbonát oldat között kirázzuk. A vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk és az összeöntött szerves rétegeket vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk és 730 mg fehér szilárd anyagot kapunk. 60-80 °C forráspontú könnyű petróleumból kristályosítva imidazolin szabad bázist kapunk 503 mg mennyiségben Op.: 108-109 °C. Az IR és NMR spektrumok azonosak a 4.c) példa termékének adataival. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati hatását az alábbiak szerint határoztuk meg. 1. Pre- és posztszinaptikus a-adrenoreceptor antagonizmus izolált szövetkísérletekben A preszinaptikus a2-adrenoreceptor antagonizmust úgy határoztuk meg, meghatároztuk a pA2 értékeket a klonidin gátló hatásával szemben. Ez utóbbi ismert preszinaptikus a2-adrenoreceptor antagonista és a kísérletet 0,1 Hz frekvencián stimulált patkány vasdeferens szöveten végeztük Doxey J. C., Smith C. F. C., és Walker J. M., Br. J. Pharmac., 1977. 60, 91 szerint. Ez az in vitro modell különösen hasznos kezdeti szkrinelőnek az izolált állapotban mutatott preszinaptikus hatás tanulmányozására, mert a vas deferens szövet fiziológiai természete olyan, hogy az abban található posztszinaptikus receptorok különösen nehezen elérhetők exogén szerek számára. Ezután egy másik szövetet a patkány anococcygeus izomját használtuk a posztszinaptikus aj adrenoreceptor hatás megállapítására. A noradrenalin öszszehúzódások antagonizmusát használtuk a pA2 értékek meghatározására posztszinaptikus aj adrenoreceptorok meghatározásánál. A preszinaptikus a2 adrenoreceptor antagonizmus (patkány vas deferensen klonidinhoz viszonyítva) és a posztszinaptikus a, adrenoreceptor antagonizmus (patkány anoccocygeus izom noradrenalin összehúzódásaihoz viszonyítva) egymáshoz viszonyított arányát használtak az adrenoreceptor szelektivitás megállapításához. Az 1. példa szerinti vegyület pA2 értékét az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázat mutatja továbbá 4 standard gyógyszer eredményeit is:- nem szelektív a-adrenoreceptor antagonísta, Fentolamin- szelektív preszinaptikus antagonísta, Johimbin,- igen szelektiv posztszinaptikus antagonísta, Pracozin- az antidepresszáns Mianszerin, amely nem szelektív pre- és posztszinaptikus adrenoreceptor antagonist;! tulajdonságokat mutat, mint farmakológiái profiljának egy részét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
