190969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 969 2 befejeződéséig 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékleten 2,86 g 2-(dietil-amino-metil)-6-feni!-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehidet adunk hozzá és 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után 10%-os nátrium- 5 karbonátoldattal kétszer kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk és beszűkítjük. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,75 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176 °C. A hidrokloridsó olvadáspontja 210 °C. 4. példa ß-{2- (morfolino-metil)-6-fenil-imidazo[ 2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il}-E-propenoil-morfolid, (1-2) képlet 1 g dimetilformamid 50 ml diklórmetánban felvett oldatához 5-10 °C hőmérsékleten 1,3 g oxalil- 20 kloridot csepegtetünk. 30 perc után 3,7 g ß-(2- hidroximetil-6-fenil-imidazo[2,1 -b]-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-morfolidot adunk hozzá és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2 g morfolint adunk hozzá és 1 órán kérész- 25 tül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, beszűkítjük és a maradékot kloroform/éter elegyből átkristályosítjuk. így 2,4 g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 30 207-209 °C. Analóg módon állíthatók elő az alábbi (I) általános képletű vegyületek, ahol R6 = H: 17. példa 3-{2- ( dietilamino-metil ) -6-fenil-imidazo[ 2,1-b J- 1 3,4-tiadiazol-5-il}-a-ciano-propenoil-piperidid, b) eljárás 19 g 2-dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[2,lb]-l,3,4-tiadiazol-5-karbaldehidet 90 ml etanolban 1 ml piperidinben 9,2 g N-(ciano-acetil)-piperidinnel 2 órán keresztül visszafolyatás közben forra- 10 lünk. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, és a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés az elméleti 57%-a, olvadáspont: 144°C. 18. példa ß ~{2-( dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[ 2,1-b ]- 1 3,4- nadiazol-5-il}-E~propenoil-piperidid, c) eljárás 3,6 g ß-{2-(dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il}-E-propénsavat 50 ml toluolban és 0,5 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. Ehhez 2 ml tionilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 10 ml piperidint csepegtetünk hozzá, és további 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a toluolt leszívatjuk, és a maradékot kloroformban 0,1 n nátríumhidroxidoldattal kirázzuk. A kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk. így 2 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés az elméleti 47%-a, olvadáspont: 175-176 °C. Példaszám A R1 és R2 önmagában vagy a nitrogénatommal együtt R3 R4 és R5 önmagában vagy nitrogénatommal együtt Kitermelés (%) Olvadáspont CQ 5. —ch2—-c2h5 —c2 h5 c«Hs C2H5 -c2h5 73 104 6. —ch2—-c2h5-C2Hs c«h5 2-(dietilamino-metil)-30 124-125 piperidin 7. —ch2—-c2h5-c2h5 c6h5 2-metil-piperidin 35 138-140 8. —ch2—-c2h5-c2h5 c6h5 morfolin 61 181 9. —ch2—-c2h5-C2Hs c6h5 2-etil-piperidin 50 106-107 10. —ch2—-c6h5 —ch3 C6Hs morfolin 41 155 11. —ch2— 2-etií-piperidin c6h5 morfolin 28 160 12. —ch2— morfolin c6 h5 2-etil-piperidin 56 194 13. —ch2— 2-etil-piperidin c6h5 2-etil-piperidin 40 117-119 14. —ch2— 2-etil-piperidin Qh5 —c2hs —c2h5 38 129-130 15. —ch2— morfolin c6 h5 C2Hj, c2h5 70 173-174 16. —ch2— c6h5 —ch3 C«HS —c2hs —c2h5 23 125 Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek : ß-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-piperidid ß-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-morfolid ß-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tia- 60 diazol-5-il)-E-propenoil-2-etil-piperid ß-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-dietil-amid ß-(2-dimetilaminometil-6-fenil[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-E-propenoil-diizopropil-amid. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű aminoalkilimidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidok, a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt morfolinovagy adott esetben rövidszénláncú alkiicsoporttal szubsztituált piperidino-gyűrűt képeznek, 65 5
