190958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háziállatok protozoás és bakteriális eredetű fertőzéseinek kezelésére alkalmas szinergetikus hatású új gyógszerkombináció előállítására
1 190 958 2 A találmány tárgya szarvasmarhában, borjakban, juhokban, kecskékben, sertésekben, nyulakban, baromfifélékben jelentkező protozoás és bakteriális (Treponema hyodysenteriae, Escherichia coli, Pasteurella, Salmonella, Mycoplasma spp.) eredetű kórképeket, gyógyító és megelőző, szinergetikusan ható új gyógyszerkombináció előállítására vonatkozó eljárás. Sertés és baromfiállományokban a legnagyobb gazdasági veszteséget az emésztőszervi és légúti bántalmak okozzák. A kár egyrészről az elhullások és a kezelési költség növekedésében, másrészről - a fertőzött állatok csökkent takarmányfelvételére visszavezethető - kisebb testtömeg-gyarapodásban, hozamelmaradásban nyilvánul meg. A légúti bántalmak hátterében mindkét állatfajban a Mycoplasma törzsek játszanak jelentős szerepet, amelyek mellett azonban a másodlagos kórokozók (mint pl. Streptococcus, Staphylococcus, Pasteurella, Bordetella törzsek) előidézte gyulladásos elváltozások is figyelemre méltóak. Az emésztőszervi megbetegedések oka rendszerint a Gram-negatív kórokozók túlszaporodása a bélcsatornában, közöttük is a legfontosabb az Escherichia coli törzsek inváziója, amely sertésállományban hasmenést, oedema betegséget, baromfiállományban coli szeptikémiát, stb. okoz. A nagyüzemi körülmények között tartott anyaállatok gynecologiai megbetegedéseinek a száma is egyre nő és a tőgy szubklinikai elváltozásai egyre gyakoribbak. A tőgy-gyulladások előidézésében főleg a Strepto- és Staphylococcusok, az Escherichia coli, valamint Corynebacterium törzsek játszanak jelentős szerepet. A bakteriális és protozoás fertőzések kezelésére és megelőzésére az antibiotikumok és azok kombinációi terjedtek el. A kanamicint a Gram-negatív baktériumok, továbbá a Staphylococcusok és a Corynebacterium pyogenes okozta heveny és idült légúti-, emésztőszervi- és urogenitális fertőzések terápiájában használják. De irodalmi adatok szerint jól hat a Grampozitív csírákra, mint pl. Staphylococcus aureus, Staphylococcus albus, Corynebacterium törzsek, Aerobacter, Salmonella, Proteus, Neisseria, Pasteurella spp. A kanamicin alkalmazási módja önmagában vagy kombinációban (pl. prokain penicillin, dihidrostreptomicin, neomicin) elsősorban parenterálisan, így im., iv., sc., intrauterin és intracisztemálisan történhet. A tobramicin és a spektinomicin is elsősorban a Gram-negatív kórokozókra (mint pl. E.coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas) hat. Alkalmazható perorálisan és parenterálisan egyaránt. A tiamulin hatásos számos Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozó ellen, de különösen aktív in vivo és in vitro a Mycoplasma hyopneumoniae és a Treponema hyodysenteriae ellen, amelyek a nagy gazdasági veszteségeket okozó sertésdizentéria és enzootiás pneumonia előidézői (Burch, D. G. S„ Heard, T. W. Tasker, J. B. 1983. Vet. Rec. Szept. 10. 236-237). A 2 027 590 A lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leirásból ismert a tiamulin injekciós gyógyszerformában történő előállítása, míg a 2 072 012Lsz. nagy-britanniai szabadalmi leírás perorálisan, ivóvízben vagy takarmányban adagolva javasolja az antibiotikum alkalmazását a sertésdizentéria különböző súlyosságú járványainak gyógykezelésére. A tiamulin kombinációban ezideig nem ismert. Mivel az emésztőszervi, légúti, gynecologiai, valamint az egyéb protozoás és bakteriális eredetű fertőzések hátterében más-más kórokozók szerepelnek, ezért az egyes antibiotikumok hatásspektrumuk révén csak bizonyos kórokozók által kiváltott fertőzések kezelésére alkalmazhatók eredményesen. Ehhez járul még az is, hogy a fertőzésekben rendszerint másodlagos kórokozók is szerepet játszanak, vagy a bántalmak együttesen lépnek fel. Ilyenkor eredményes gyógykezelést csak a gyógyszerek kombinációjával lehet elérni. A találmány célkitűzése ezért olyan ismert hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkombináció előállítása, ahol a készítmény a hatásspektrum kiszélesedése révén eredményesen alkalmazható a háziállatok kevert protozoás és bakteriális eredetű fertőzéseinek megelőzésére és gyógyítására, ugyanakkor a komponensek együttes alkalmazásával elért hatás felülmúlja az egyes anyagok külön-külön kifejtett hatásának összegét. Mikrobiológiai vizsgálatokat végeztünk a kanamicin, tobramicin és a tiamulin antibiotikumokkal beteg állatokból kitenyésztett patogén törzseken és azt találtuk, hogy a minimális gátló koncentráció törzsenként és az antibiotikum típusától függően eltért. A mérések adatait táblázatban mutatjuk be, ahol megadjuk az egyes antibiotikumok ugyanazon tenyészetben mért minimális gátló (MIC) és minimális bakteriális (MBC) mennyiségeit - mg/l-ben kifejezve. A kísérletek során a tiamulint hidrogén-fumarát, a kanamicin-B-t szulfát, és a tobramicint szulfát alakjában alkalmaztuk. Az 1. táblázat a kanamicin MIC és MBC értékeit részletezi mg/l-ben. Az adatokból kitűnik, hogy a kanamicin önmagában in vitro a Listeria, a Corynebacterium, a Pasteurella és Bordetella fajokra gyakorol elsősorban hatást. A Mycoplasma törzsekre kifejtett hatása törzsenként változó. A 2. táblázatban a tiamulin-hidrogén-fumarát MIC és MBC értékeit tüntettük fel. A Gram-poziüv baktériumokra gyakorolt hatása elsősorban a Streptococcus tenyészetben feltűnően alacsony. Gyakorlatilag hatástalan in vitro az E.coli, Klebsiella, Salmonella és Proteus, továbbá a Pseudomonas törzsekre. A tiamulin mérési adataink szerint azonban már alacsony koncentrációban is kitünően hat a Mycoplasma tenyészetekre. A 3. táblázatban a tobramicin MIC és MBC értékeit részleteztük. Az antibiotikum Staphylococcus, Listeria és Klebsiella tenyészeteken különösen hatékony. MBC mennyisége még Bordetella törzsek esetében sem haladja meg a 25 mg/1 koncentrációt. A 4. táblázatban a spektinomicin MIC és MBC adatait tüntettük fel. A vizsgálatok szerint a spekti-nomicin Pasteurella törzsek szaporodását mérsékli 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
