190943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív p-hidroxifenil-glicin előállítására
1 190 943 2 Az (I) képletű p-hidroxi-fenil-glicin COOH (I) NH2 D-izomerje, illetve a belőle képezhető reakcióképes savszármazékok széles körben alkalmazott acilezőszerek a félszintetikus antibiotikumok, például az amoxicillin, a cefadroxil vagy a cefaperazon gyártásánál. A p-hidroxi-fenil-glicin L-izomerje önmagában mesterséges édesítőszerek komponenseként ismert, sőt az utóbbi időben szénhidrát-anyagcserét szabályozó és szívinfarktust megelőző hatását is ismertetik a 866 745 sz. belga szabadalmi leírásban. A racém p-hidroxi-fenil-glicin rezolválására több eljárás ismeretes. A 7 311 012 sz. holland szabadalmi leírás szerint p-hidroxi-benzaldehidból Strecker-szintézissel racém 2-(4-hidroxi-fenil)-2-amino-acetonitrilt állítanak elő, amelyből a D-izomert borkősavas rezolválással elválasztják, majd ezt savasan hidrolizálják. Az eljárás nagy hátránya, hogy kiindulási anyagként a nehezen hozzáférhető, ezért igen drága p-hidroxi-benzaldehidet kell alkalmazni és a módszer kitermelése nem jó. Ipari méretekben további hátrányt jelent az alkáli fém-cianidok alkalmazása. A fenti módszert amerikai szerzők oly módon javították a 3 489 750 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, hogy lényegesen olcsóbb 4-metoxi-benzaldehidből (ánizsaldehid) indultak ki és a racém 2-(4-metoxi-fenil)-2-aminoacetonitril rezolváiása és hidrolízise után utolsó lépésként demetilezést hajtottak végre hidrogénbromidos éterhasítással. Az eljárás gazdaságossága így javult, de megmaradtak, illetve tovább romlottak a biztonságtechnikai és munkaegészségügyi körülmények. így továbbra is alkálifém-cianidokat kell használni a racém 2-(4-metoxifenil)-2-aminonitril képzésénél, az éterhasítás során a nagyon mérgező, szagtalan metil-bromid szabadul fel, a tömény hidrogén-bromid alkalmazása pedig extrém korróziós körülményeket teremt. Az előzőekben leírt módszerhez közelálló eljárást ismertetnek a 173 824 1. számú és a 181 479 1. számú magyar szabadalmi leírások. Ezekben a fenti reakció út egyes lépéseit más sorrendben alkalmazzák. A T/19 371 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerint racém p-hidroxi-fenilglicinmetilészter és orto-metilészter keverékét vízmentes alkoholos közegben optikailag aktív borkősawaí reagáltatják, a keletkező optikailag aktív p-hidroxi-fenilglicin-metilészter optikailag aktív borkősavval képzett savaddíciós sóját pedig önmagában ismert módon hidrolizálják, majd az optikailag aktív p-hidroxi-fenil-glicint szervetlen savval képzett sójából felszabadítják. Az előbbiektől eltérő módon tudták a racém p-hidroxi-fenil-glicint rezolválni (2 309 180 sz.) NSZK-beli szabadalmi leírás szerint. Ebben az eljárásban a megfelelő hidantoinból kapott racém p-hidroxi-fenil-glicinből előállított észterekből indultak ki. Módszerük azon a felismerésen alapult, hogy bizonyos optikailag aktív aminosav-észterek azometin-származékai megfelelő körülmények között racemizálódnak, eközben az egyik izomer borkősavval képzett savaddíciós sója formájában elkülöníthető, s ezáltal a rezolválási reakció kitermelése is jelentősen javul. Ezen az úton különböző, gyűrűn-helyettesített fenil-glicin-észtereket alakítottak át abszolút közegben 1 mól-ekvivalens borkősavval és 1-8 mól karbonilvegyület (benzaldehid, ánizsaldehid, aceton) jelenlétében a megfelelő észter-hemitartarátsóvá. A kitermelés 41-85%, a reakcióidő azonban igen hosszú és az eljárással a korábbi eljárásokhoz képest jobb optikai tisztaságú terméket kaptak. A kapott sókat savas vagy bázikus hidrolízissel a megfelelő fenil-glicinné alakították át. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a p-hidroxi-fenil-glicin-észterek L-( + )-borkősawal végrehajtott aszimmetrikus transzformációjához nem szükséges a benzaldehidet 1-8 mól mennyiségben alkalmazni, hanem katalitikus mennyiségük is elegendő, ha nem vízmentes közegben dolgozunk. Az aszimmetrikus transzformációt találmányunk szerint kivitelezve a reakcióelegyben a víz koncentrációja 0,3-10%, előnyösen 0,5-2% között van. A reakcióelegyben a víz jelenléte azért is előnyös, mert növeli az elegy polaritását és ezáltal a racémhemitartarát oldékonyságát így a rezolválási reakció kezdetén már alacsonyabb hőmérsékleten is tiszta oldatot kapunk és mivel ebből indul meg az egyik optikai izomer kristályosodása, a kapott termék optikai tisztasága is nagyobb. Az aszimmetrikus transzformációt L( + ) borkősav, mint rezol váló szer, jelenlétében hajtjuk végre. Ebből a p-hidroxi-fenií-glicin-alkil-észterrel ekvivalens mennyiséget használunk. Racém p-hidroxifenil-glicin-metilészterrel elvégezve az aszimmetrikus transzformációt, az oldószertől függően D-phidroxi-fenil-glicin-metilészter-L-hemitartarátot vagy L-p-hidroxi-fenil-glicin-metilészter-L-hemitartarátot lehet előállítani. így acetonitrilből vagy metanol-benzol elegyéből D-p-hidroxi-fenil-glicin-metilészter-L-hemitartarát, míg metanolból vagy etanol-benzol elegyből az L-p-hidroxi-fenil-glicin-metilészter-L-hemitartarát válik ki szolvatált formában. Az optikailag aktív p-hidroxi-fenil-glicint a megfelelő alkilészter-hemitartarátból az optikailag aktív észter vizes vagy szerves oldószeres közegben két ekvivalens mennyiségű lúggal történő felszabadításával és az észter lúgos vagy savas hidrolízisével lehet előállítani. Az egész folyamat 10-12 óra alatt megvalósítható. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a racém p-hidroxi-fenilglicin egy-négy szénatomos alkilészterét optikailag aktív borkősavval benzaldehid és víz jelénlétében oldószeres közegben reagáltatjuk, az adott esetben szolvatált alakban kapott, optikailag aktív p-hidroxi-fenil-glicin-egynégy szénatomos alkilészter-hemitartarátból önmagában ismert módon az optikailag aktív phidroxi-fenil-gücint felszabadítjuk és a fenti rezolválási folyamatban keletkező anyaglúgot és/vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
