190924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-etil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid (sulpiride) új, orálisan beadható galenuszi készítményei előállítására
1 A találmány tárgya eljárás a Sulpiride olyan új galénuszi készítményeinek előállítására, amelyek orálisan beadhatók. A Sulpiride szabatos kémiai neve N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid. E vegyületről ismeretes, hogy kiváló diszinhibitor neuroleptikum, és mint ilyen, elsősorban akut és krónikus pszichózis kezelésére alkalmas. Jellemző tulajdonságait és alkalmazását részletesen az 1 472 025, 4879 M és 5916 M számú francia szabadalmi leírásokban ismertetik. Sulpiride-t tartalmazó, orálisan hatásos készítmények jelenleg sajtolt tabletták, kapszulák vagy iható vizes oldatok formájában vannak forgalomban, azonban ezeknek a készítményeknek az esetében - miként ezt a későbbiekben ismertetendő kísérleti eredmények igazolják - naponta többszöri dózis beadására van szükség, és ráadásul néha a szervezet csak csökkent mértékben képes a hatóanyagot ezekből a készítményekből abszorbeálni. Következésképpen már korábban is törekedtek a galénuszi forma olyan módosítására, amelynek eredményeképpen a hatóanyagnak a kezelt személyek általi felvevőképessége lényegesen javul, és a naponta szükséges beadások száma is csökkenthető. A Sulpiride-nek mint hatóanyagnak a plazmatikus felezési ideje mintegy 8 és fél óra. így eleve lehetségesnek tűnik olyan galénuszi készítmény előállítása, amely megengedi az átlagos napi dózis két kapszulára vagy tablettára való csökkentését, ha kapszulánként vagy tablettánként a Sulpiride mennyisége 100 mg (egyik dózis reggel kerül beadásra és a másik este), sőt elképzelhető naponta egyetlen kapszula vagy tabletta bevétele, ha ezek 200 mg Sulpiride-t tartalmaznak. E célból nyújtott hatású mikrogranulákat állítottunk elő olyan hagyományos módszerekkel, mint például a 2 313 915 vagy a 2 453 642 számú francia szabadalmi leírásban leírtak. Úgy jártunk el, hogy semleges, mintegy 0,50 mm átmérőjű, továbbá célszerűen 75% szacharózból és 25% keményítőből álló szemcséket alkalmaztunk, és ezekre a Sulpiride-t közvetlenül turbinával, polivinilpirrolidon alkoholos oldatának segítségével vittük fel, majd hagyományos, sellak-polimer, metakrilátok vagy etil-cellulóz típusú bevonóréteget hordottunk fel. így a Sulpiride mint hatóanyag felszabadulása in vitro gyomor- és intesztinális közegben a következő standard kinetika szerint megy végbe: 1. óra: a felszabadult hatóanyag mennyisége 40%nál kevesebb 4. óra: a felszabadult hatóanyag mennyisége 75%nál kevesebb 8. óra: a felszabadult hatóanyag mennyisége 75%nál több Az 1. óránál jelentkező felszabadulást mesterségesen előállított, 1,3 pH-értékű gyomornedvben, míg a 4. és a 8. óránál jelentkező felszabadulást ugyancsak mesterségesen előállított, 4,5, illetve 7 pH-értékű bélfolyadékokban vizsgáltuk. Az előzőekben említett szabadalmakban egyébként ismertetik a hatóanyag felszabadításának műveleti körülményeit. A fentiekben ismertetett módon előállított mikrogranulákat használtuk fel azután 100-100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák és sajtolt tabletták elő-2 2 állítására, majd a Sulpiride abszorbeálódását tanulmányoztuk úgy, hogy megállapítottuk a Sulpiride keringésben lévő plazmatikus mennyiségét radioimmunológiai módszerekkel. Az így kapott eredményeket összehasonlítottuk a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő kapszulázott formával kapott eredményekkel. Az eredményeket az A) táblázatban adjuk meg. Az ebben a táblázatban közölt adatokból látható, hogy a kétféle készítmény, éspedig az I. és a II. készítmény esetén a keringésben lévő hatóanyag mennyiségében a veszteség túlságosan jelentős a kapszulák szokásos formájához (IV. készítmény) képest, és így ezekből a mikrogranulákból nem lehet igazi nyújtott hatású kezelést biztosító készítményt előállítani. A következőkben megadjuk az I. és a II. készítményre jellemző hatóanyag-felszabadulási értékeket, in vitro, mesterségesen előállított közegekben. I. készítII. készítfelszabadulás az 1. óránál mény mény 1,3 pH-értékű közegben felszabadulás a 4. óránál 20,0% 29,2% 4,5 pH-értékű közegben felszabadulás a 8. óránál 68,6% 58*4% 7,0 pH-értékű közegben 90,8% 98,2% Miután különböző nyújtott hatású készítményeket (melyek egyike sem adott olyan eredményeket, amelyek alapján felhasználhatók lennének jól abszorbeálható orális készítmények előállításához) tanulmányoztunk, arra a felismerésre jutottunk, hogy a mikrogranulás formát (0,2 mm és 2 mm közötti átmérőjű, lényegében gömb alakú szemcsék) célszerű megtartani, mert ez a forma a gyakorlatban a hatóanyagnak jobb abszorpcióját biztosítja, mint a kapszulák vagy tabletták hagyományos pora, ugyanakkor a mikrogranulák in vitro felszabadulásának kinetikája sokkal közelebb áll azokéhoz a készítményekéhez, amelyek a hatóanyagmennyiség közel 90%-át leadják 1 óra után 1,3 pH-értékű, mesterségesen előállított gyomornedvben. Meglepő módon felismertük, hogy a viszonylagos plazmatikus arányoktól függően a 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák formájában elkészített mikrogranulákból álló III. készítmény lehetővé tesz olyan mértékű abszorpciót, amely kétszerese a Sulpiride-t tartalmazó hagyományos kapszulákénak, ugyanakkor hatástartama csak valamivel nagyobb és esetében az egyes személyeknél az abszorpcióban jelentkező különbségek lényegesen kisebbek. A Sulpiride abszorpciójában jelentkező javulás - mind kvantitatív vonatkozásban, mind a rendszeresség vonatkozásában - lehetővé teszi az alkalmazott dózis és a naponkénti adagolás számának csökkentését. Az A) táblázatban, illetve az 1. ábrán megadjuk a keringésben mérhető plazmatikus arányokat mg Sulpiride per ml egységekben a 0. és 32. óra között a III. és a IV. készítmény vonatkozásában. A találmány szerinti mikrogranulák külső bevonatának változtatásával végrehajtott kiegészítő kísérletek segítségével lehetővé vált annak a megállapítása, hogy a Sulpiride javított abszorbeálódását biztosító előnyös készítmény az, amely lényegében eleget tesz 190.924 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
