190924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-etil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid (sulpiride) új, orálisan beadható galenuszi készítményei előállítására
3 190.924 4 az in vitro hatóanyag-felszabadulás vonatkozásában a következő analitikai feltételeknek: 15. perc: 35% és 50% közötti hatóanyag-felszabadulás 1,3 pH-értékű mesterséges gyomornedvben 30. perc: 60% és 75% közötti hatóanyag-felszabadulás 1,3 pH-értékű mesterséges gyomornedvben 60. perc: 80% és 95% közötti hatóanyag-felszabadulás 4,5 pH-értékű mesterséges bélfolyadékban Ugyanakkor 90%-osnál nagyobb összhatóanyagfelszabadulás észlelhető 6,9 pH-értékű mesterséges bélfolyadékban. A találmányt a következő kiviteli példával kívánjuk megvilágítani. Példa 100-100 mg hatóanyagot tartalmazó 2500 kapszulát állítunk elő a III., vagyis a találmány szerinti készítményből. Kiindulási anyagként 50 g mennyiségben olyan semleges szemcséket használunk, amelyek 25% keményítőt és 75% szacharózt tartalmaznak, továbbá átmérőjük lényegében 0,50 mm. A szemcsékre felvi- 25 szünk 250 g Sulpiride-t polivinilpirrolidon 20%-os etanolos oldatában turbina segítségével. Szárítás és szitálás után bevonóréteget alakítunk ki olyan metakrilát-polimerekből, amelyeket Eudragit márkanév alatt a Rohm and Haas amerikai egyesült 30 á lamokbeli cég forgalmaz. E célra közelebbről alkoholos oldat formájában négy súlyrész Eudragit L és 1 súlyrész Eudragit RL elegyét használjuk. A szárítást ezután kis mennyiségekben adagolt tal- 5 kummal végezzük, olyan mikrogranulákat kapva, amelyekből a hatóanyag lényegében 100%-a felszabadul a korábbiakban ismertetett analitikai körülmények között. Ezután újabb szárítást hajtunk végre 37 °C-ra beál- 10 litott szárítókemencében 2 napon át, majd a külső bevonóréteget kiegészítjük úgy, hogy 40 g-ot viszünk fel Eudragit RL 13,5%-os etanolos oldatából. Az ekkor végzett analitikai vizsgálat szerint 1 gramm súlyú mikrokapszula mintegy 730 mg hatóanyagot tartal- 15 máz. Az így előállított mikrokapszulák megfelelnek az in vitro hatóanyag-felszabadulás vonatkozásában a lorábbiakban ismertetett követelményeknek, és így a találmány szerinti új galénuszi készítményeket reprezentálják. Mind gyorsított, mind természetes stabilitásuk kiváló, pontencializálódott toxicitás nem jelenik meg. Ezek a mikrogranulák felhasználhatók kapszulák, sajtolt tabletták vagy semleges közegű szuszpenziók farmájában. Szakember számára érthető, hogy elsősorban a hatóanyag és a segédanyagok közötti arány, a semleges alapszemcse összetétele és a külső borítóréteg összetétele változtatható anélkül, hogy eltérnénk a találmányi alapgondolattól. A) TÁBLÁZAT A készítmény megnevezése Kinetikai paraméterek Átlagos maximális koncentráció (CmM) (ng/ml) C^-nak megfelelő idő(rmax) óra) A megfigyelt görbe alatti terület (AUC) 0-8 óra 0-24 óra (ng/mb1 h (ng/mHh I. készítmény 75 ±40 4 ±1,50 3,40± 75 720±190 II. készítmény 80 ±45 3,90± 1,40 3,65± 80 780 ±200 III. készítmény 315±65 3,30±1,30 1280 ±230 2970 ±400 IV. készítmény 150±60 3,20±1,30 715 ±320 1565 ±430 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2- metoxi-5-szulfamoil-benzamid új, orálisan beadható, mikrogranula formájú galénuszi készítményei 50 előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-80 tömeg% szacharózból és 20-30 tömeg% keményítőből álló, a készítmény össztömegének 10-20%-át kitevő szemcsét állítunk elő, erre felviszünk a készítmény össztömegének 70-75%-át kitevő, a fenti benzamidból és 55 polivinilpirrolidonból álló első bevonóréteget, és végül a készítmény össztömegének 10-15%-át kitevő, metakrilátokból álló külső bevonóréteget. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy külső bevonórétegként metakrilsav metil- 60 metakriláttal alkotott kopolimeréből 3-4 súlyrésznyi mennyiség és etil-akrilát, metil-metakrilát és N,N,N- trimetil-2-[(2-metil-l-oxo-2-propenil)-oxi]-etánaminium-klorid kopolimere 0,5-2 súlyrésznyi mennyisége alkotta elegyet használunk. 65 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a semleges szemcsére felvitt, találmány szerinti benzamidot tartalmazó réteghez polivir ilpirrolidont használunk 0,5-5 súly% mennyiségben. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti benzamidot tartalmazó réteghez kis mennyiségekben talkumot adagolunk. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 súly% mennyiségben vett semleges szemcsékre turbina segítségével 70 súly% találmány szerinti benzamidot viszünk fel poli\ inilpirrolidon alkoholos oldatában, majd az így kezelt mikrogranulákat szárítjuk és szitáljuk, ezután C'lyan alkoholos oldattal kezeljük, amely metakrilsav metil-metakriláttal alkotott kopolimere 4 súlyrésznyi mennyiségének és etil-akrilát, metil-metakrilát és N,N,N-trimetil-2-[(2-metil-l-oxo-2-propenil)-oxi]t tánaminium-klorid kopolimere 1 súlyrésznyi 3
