190918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
3 éterben, tetralinban vagy tetrahidro-tiofén-l,l-dioxidban magasabb hőmérsékleten, például 100 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban 140 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció azonban oldószer nélkül is végrehajtható. Megfelelő kondenzálószerek lehetnek például N.N’-diciklohexil-karbodiimid, tionil-klorid, foszfonátok, így dietil-klór-foszfonát vagy bisz(0-nitro-fenil)-fenil-foszfonát, foszforánok, így (2,2,2-trifluoretoxi)-trifenil-foszforán, N-alkil-piridínium, így N- metil-2-klór-piridínium-jodid vagy N-metil-2-fluorpiridínium-tozilát, N,N'-diciklohexil-karbodiimid-/ 4-dimetil-amino-piridin, klór-szulfonil-izocianát vagy, ha nem hidrogénatomot jelent, úgy N,N’karbonil-diimidazol. Ha a (III) általános képletben X nitril- vagy aminocsoportot jelent, úgy a reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő vegyúletet alkalikus vagy savas hidrolízissel, például metanol/sósav vagy etanol/nátrium-hidroxid-oldat eleggyel a reakcióelegy forrpontján a megfelelő karboxivegyületté alakítjuk át, amit végül gyűrűbe zárunk. A találmány szerint kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká átalakíthatjuk. Savként szerepelhetnek például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav. (III) általános képletű kiindulási vegyületet kapunk (IV) általános képletű vegyület klórmetilezésével - a képletben R,, R, és E jelentése a fenti, és Y védett hidroxicsoportot, például acetoxi-, benzoil-oxivagy 4-nitro-benzoil-oxi-csoportot jelent -, alkálifém-cianiddal való reakciójával, az Y csoportnak megfelelő eliminálódó csoporttá, így klór-, brómvagy jódatommá, metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metilfenil-szulfonil-oxicsoporttá való átalakításával, és végül (V) általános képletű aminnal való reakciójával - a képletben R--Rh és G jelentése a fenti - és adott esetben az ezt követő hidrolízissel és/vagy észterezéssel vagy amidálással. (II) általános képletű kiindulási vegyületet kapunk a megfelelő szubsztituált benzazepin-származék alkilezésével (lásd a 82 103 931.0 számú európai szabadalmi bejelentést, 1982. május 6.). A következő példák ismertetik a találmányt: 1 1. példa l-(7,8-Dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-{N- metil-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino} -propán 0,22 g l-(7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- benzazepin-3-il)-3-{N-metil-N- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-propánt 10 ml diklór-metánban oldunk, és ezt az oldatot 0,5 g nátrium-perjodát és 10 mg ruténium-dioxid-monohidrát 25 ml diklórmetánnal és 25 ml vízzel készült elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet fél óra hosszat keverjük, a szerves fázist leválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot vastagréteg-lemezen (PSC-Fertigplatte, Merck cég, Darmstadt, Kieselgel 60F 254 + 366; rétegvastagság: 1 mm) diklór-metán + 10% etanol -1-1% etanolos ammóniaoldat futtatószerrel kroma-4 tográfiásan tisztítjuk, és 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 15,3%). m/e = 456 2. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-{N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilj-amino)-propán-dihidroklorid 0,1 g N-{3-[N"-metil-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino]-propil}-2-(hidroxi-karbonil-metil-4,5- dimetoxi-fenil)-etil-amin-nátriumsót 5 ml tetrahidro-tiofén-l,l-dioxidban 2 óra hosszat 200 °C-on hevítünk. Lehűlés után 50 ml vízzel hígítjuk, és többször 30-30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, aktívszén/derítőföld keverékével kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonban oldjuk, és éteres sósavoldat hozzáadására 80 mg cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 75,1%). Olvadáspontja: 136 °C (bomlik). 3. példa I-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-{N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilj-amino) -propán 0,1 g N-{3-[N’-metil-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino]propil}-2-(2-hidroxi-karbonil-metil-4,5- dimetoxi-fenil)-etiI-amin-nátriumsót 1,5 óra hosszat 180 °C-on hevítünk. Az olvadékot lehűtjük, diklórmetánban oldjuk és vastagréteg-lemezen (PSC-Fertigplatte, Merck cég, Darmstadt, Kieselgel 60F 254 + 366; rétegvastagság: 1 mm) diklór-metán -I- 10% etanol + 1% etanolos ammóniaoldat futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk, és 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 21,9%). m/e = 456 4. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-{N-metil-N-(l-(3,4-dimetoxi-fenil)etilj-amino)-propán 0,1 g N-{3-[N’-metil-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino]-propil)-2-(2-hidroxi-karbonil-metil-4,5- dimetoxi-fenil)-etil-amin-nátriumsót 20 ml xilolban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékot vastagréteg-lemezen (PSC-Fertigplatte, Merck cég, Darmstadt, Kieselgel 60F 254 + 366; rétegvastagság: 2 mm) diklór-metán 4- 10% etanol + 1% etanolos ammóniaoldat futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk, és 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 71,2%). m/e = 456 5. példa 1 -(7,8-Dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepm-2-on-3-/7)-3-{N-metiI-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino }-propán 0,1 g N-(3-[N’-metil-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino]propil}-2-(2-hidroxi-karbonil-metil-4,5- dimetoxi-fenil)-etil-amin-nátriumsót és 0,1 g N,N'diciklohexil-karbodiimidet 10 ml vízmentes tetrahidro-furánban szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverünk. A kivált N,N’-diciklohexil-karbamidot je-190.918 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
