190916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavak és észterk előállítására
reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1- (2-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk olajos anyag formájában (hozam: 80%), melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi: 'HNMR (CDC1-J ô 1,5-2,78 (m, 8H); 3,78 (s, 3H); 4,58 (m, 1H), 6,7-7,3 (m, 4H). 5. példa 1 - ( 4-Fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása 24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 17,4 g 4-fluor-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 10,1 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(4-fluor-benzoil-oxi)-4,5-dehidro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metil-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C, és a végső nyomás 0,133xl02 Pa. Ily módon analitikaiiag tiszta, olajos anyag formájában l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 24%), melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi: 'HNMR (CDClj ó 1,7-2,8 (m, 8H); 4,5 (m, 1H); 5,1 (s,2H); 7,0-7,7 (m,9H). 19 g l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1- (4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 133-135 °C. Hozam: 73%. 6. példa I-(3-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirroIidin-propánsav és -benzil-észter előállítása 24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 18,8 g 3-metoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 10,1 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltá-7 volítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az l-(3-metoxi-benzoiI)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(3-metoxi-benzoil-oxi)- 4,5-dehídro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen. és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C, és a végső nyomás 0,133xl0: Pa. Ily módon analitikaiiag tiszta, olajos anyag formájában l-(3-metoxi-benzoiI)-5- oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 45%), melynek jellegzetes proton NMR- spektruma az alábbi: 'HNMR (CDC1,) ó 1,7-2,8 (m. 8H); 3.7 (s, 3H); 4.5 (m, 1H); 5,1 (s, 2H) és 7,3-7,7 (m. 10H). 19 g l-(3-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1- (3-metoxi-benzoil)-5-oxo-5-pirolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 79-81 °C. Hozam: 95%. 7. példa I-(3-Hidroxi-4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és l-(3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítása 13 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 250 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 14,0 g 3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoilkloridot. A reakcióelegyet 55 °C-ra melegítjük és 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 5.5 g trietilamin 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a még meleg reakcióelegyet a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az anyagot egy Waters Prep 500A típusú HPLC-készülékben szilikagélen kromatografáljuk, és a megfelelő frakciók bepárlása és az anyag kristályosítása után l-(3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoil)-5- oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 92-95 °C. Hozam: 33%. 7,4 g l-(3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoiI)-5-oxo-2- pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort adunk és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2- pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 159-162 °C. Hozam: 80%. 6 8 190.91 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
