190916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavak és észterk előállítására
A ta'álmány l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavakra, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható észtereire, pontosabban az előbbi vegyületek és észterek előállítására szolgáló eljárásokra és az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, melyek az említett savakat és észtereiket tartalmazzák, és a szenilitás kezelésénél, továbbá csökkent motivációjú egyének teljesítményének javítására és emlékezéshiány (amnézia) esetén annak viszszafordítására, vagyis az emlékezőképesség helyreállítására használhatók. Közelebbről meghatározva: a találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy hidrogénatom, X és Y azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-( 1—4 szénatomosjalkoxi-csoport. Az „alkil" kifejezést úgy értjük, hogy az magába foglalja valamennyi 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, így például a metilcsoportot és a 2-propilcsoportot. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyekben R jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és X 2-klór-, 4-klór-, 2-fluor-, 4-fluor-, 2-metoxi-, 3-metoxi- vagy 4-metoxi-helyettesítő és Y hidrogénatom, vagy pedig X 3-hidroxi-helyettesítő és Y, és 4-helyzetben levő metoxicsoportot képvisel. A legelőnyösebb vegyületekben R hidrogénatom, X a 4-helyzetben levő metoxicsoport. fluor- vagy klóratom és Y hidrogénatom. A találmány tárgyát képezik azok az eljárások, amelyek a találmány célvegyületeinek előállítására szolgálnak. Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, melyek valamely gyógyászati hordozóanyag mellett hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az említett gyógyszerkészítményeket a szenilitás kezelésére, az amnézia visszafordítására és nem kellően motivált személyek mentális teljesítményének javítására lehet alkalmazni, és ez is a jelen találmány részét képezi. Az l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavak és észtereik vízmentes formában éppúgy létezhetnek, mint szolvatált formában, a hidratált formát is ideértve. Általában a hidratált és a szolvatált formák a vízmentes és a nem szolvatált formákkal egyenrangúak a találmány célkitűzései tekintetében. A találmány szerinti vegyületek d,l-izomerek formájában vannak, de az emlékezést javító aktivitás az egyik vagy másik tiszta izomer tulajdonsága is lehet. Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav ismert vegyület, melyet az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav származékaként T. Lesiak és Ä. Prewyszkwinto ismertetnek, lásd: Roczniki Chemii (Lengyelország), 45., (7/8) 1341-3. (1971). A találmány értelmében az előbbiekben már ismertetett (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű aktivált aroilezőszerrel reagáltatunk, ahol „hal” jelentése valamilyen kilépő csoport, előnyösen halogénatom, mint fluor-, klór1 2 vagy brómatom. Ezt a reakciót valamilyen sav megkötésére alkalmas bázis, mint például piridin vagy egy trialkil-amin jelenlétében folytatjuk le. A reagenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de előnyösen az aroil-halogenidből és a savmegkötőszerből csekély felesleget használunk. A szóban forgó reakciót általában valamilyen inert oldószerben, példának okáért dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb. végezzük, és körülbelül 25 °C-tól 150 °C- ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen az alkalmazott inert oldószer forráspontján dolgozunk. A reakcióidő 1 órától 96 óráig terjed. A kapott terméket kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel izolálhatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R hidrogénatom, egy további művelettel az (V) általános képletű benzil-észterek katalitikus redukálásával lehet előállítani. Ezt a reakciót valamilyen inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban valósítjuk meg, és hidrogénezést végzünk valamilyen nemesfém-katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében. A reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjed, de előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, és a hidrogénezést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy az elméletileg kiszámított mennyiségű hidrogént felveszi. A hidrogénezési reakciót általában atmoszférikus nyomástól körülbelül 3,5 atm (50 lbs/sq. inch) terjedő nyomásig végezzük. À (III) általános képletnek egyébként megfelelő, de R helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületek ismertek; nevezetesen ezeket a vegyületeket köztitermékként állították elő az alábbi irodalmi közlemények szerint: R. Lukes és F. Sorm; Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 12, 278-291 (1947). N. J. Leonard, L. R. Hruda és F. W. Long; J. Amer. Chem. Soc., 69, 690-692 (1947). A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IX) képletű vegyületet a szükséges (X) általános képletű benzil-alkohol feleslegével reagáltatjuk valamilyen savkatalizátor, mint például nyomokban alkalmazott hidrogén-klorid, hidrogénbromid vagy más erős sav katalitikus mennyiségének jelenlétében. A (IX) képletű vegyületet az előbbiekben ismertetett irodalmi források, vagyis Leonard és szerzőtársai, valamint Lukes és Sorm szerint állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az l-aroil-5-oxo-2- pirrolidin-propánsavakból vagy ezek észtereiből valamilyen gyógyszerkészítési hordozóanyaggal adagolási egységeket készítünk. Az adagolási egységekre példaképpen a tablettákat, a kapszulába töltött készítményeket, a pasztillákat, a pirulákat, továbbá a porokat, valamint a vizes vagy nem vizes oldatokat és szuszpenziókat említjük. Ez utóbbiakat olyan edényekbe tölthetjük, amelyek egyetlen adagolási egységet vagy ennek néhányszorosát tartalmazzák, és az utóbbi esetben lehetséges a készítményből osztással egyszeri adagot kiadagolni, például valamilyen szokásos térfogatú edény vagy tárgy, mint például kávéskanál segítségével. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok közül - a hígítószereket is ideértve 2 190.916 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
