190916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavak és észterk előállítására
3 190.916 4- példaképpen a következőket említjük meg: cukrok, mint például a laktóz és a szacharóz; keményítőféleségek, mint például a kukorica-keményítő és burgonya-keményítő; cellulózszármazékok, mint például a nátrium-karboximetil-cellulóz, az etil-cellu- 5 lóz, a metil-cellulóz és a cellulóz-acetát-ftalát; a zselatin; a talkum; a sztearinsav és a magnézium-sztearát; a növényi olajok, mint például a földimogyoróolaj, a gyapotmagolaj, a szezámolaj, az olívaolaj, a kukoricaolaj és a kakaómagolaj; a propilénglikol; a 10 glicerin és a szorbit; a polietilénglikolok; a víz; az agar-agar és az alginsav, továbbá a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt egyéb kompatibilis anyagok. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények még más komponenseket is tártál- 15 mazhatnak, ilyenek például a színezékek, az ízjavító- és illatanyagok és/vagy konzerválószerek, melyeket általában viszonylag kis mennyiségben alkalmazunk, amennyiben erre szükség van. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben még más hatóanya- 20 go(ka)t is tartalmazhatnak. A fentiekben ismertetett gyógyszerkészítményekben a hatóanyag százalékos mennyiségét széles határok között választhatjuk meg, a gyakorlatban azonban előnyös, ha a hatóanyag koncentrációja a szilárd 25 készítményekben legalább 10%, és az eredetileg már folyékony halmazállapotú készítményekben legalább 2%. A leginkább alkalmas készítményekben azonban a hatóanyag ennél lényegesen nagyobb százalékos részarányban van jelen. A találmány szerinti 30 gyógyszerkészítmények adagolási egységenként előnyösen 1-500 mg, még előnyösebben 5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak annak érdekében, hogy az alkalmazni kívánt egész napi gyógyszeradagot ésszerű mennyiségű adagolási egységekből állíthassuk össze. 35 Az l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavakat, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észtereit parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként is formulázhatjuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például porok 40 formájában, melyeket használat előtt feloldunk vagy felszuszpendálunk egy izotóniás oldatban, amely más komponensként például konzerválószereket is tartalmazhat. Az (I) általános képletű l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin- 45 propánsavakat, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észtereit rektális alkalmazásra szolgáló szuppozitóriumokká is formulázhatjuk. Ebben az esetben a készítmény hordozóanyaga szokásosan kakaóvaj vagy valamilyen glicerid. 50 Az alkalmas dózis emlősök számára - 70 kg testsúlyú emlősök esetén - 0,1-100 mg/tskg/nap, előnyösen 1-50 mg/tskg/nap, amit kívánt esetben részletekben lehet beadni. így a napi adag átlagosan 70 kg testsúlyú személy számára 7-700 mg, előnyösenn 70^ 55 350 mg. Az előbbiekben már említett vegyületek hatásosságát egy olyan teszttel határoztuk meg, amely alkalmas annak kimutatására, hogy egy bizonyos vegyület milyen mértékben képes az elektrosokk által kivál- 60 tott emlékezethiány (amnézia) visszafordítására. Ez a teszt teljes részletességgel le van írva a 4 145 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (az engedélyezés napja: 1979. március 20.), és így a jelen leírásban erre hivatkozunk. Az eltérés ettől csupán az, hogy a jelen esetben a vizsgálni kívánt vegyületeket orálisan adtuk be, és az elektrosokk időtartama 1,0 másodperc volt. Az emlékezethiány visszafordításának százalékos értéke alapján a hatásosságot a következő kritériumok alapján ítéltük meg: 40% vagy ennél több, a vegyület aktív (A); 25-39%, határeset (C); 0-24%, a vegyület hatástalan (N). Az 1. táblázatban azt mutatjuk be, hogy orális alkalmazás esetén bizonyos l-aroil-5-oxo-2-pirrolidinpropánsavak százalékosan mennyire hatásosak az emlékezethiány visszafordítáa tekintetében. I. táblázat Aroilcsoport Dózis mg/kg = 100 32 10 3,2 1,00 0,32 helyettesítője 3-HO-, 4-CH,0-4-h-Ismétlés Az emlékezet hiány %-os javulása és ennek értékelése 70-77 92 31 31 (A) (A) (A) (A) (C) 21 31 2 (N) (C) (N) 60 54 45 1 A) (A) (A) 45 25 27 (A) (C) (C) 15 'Az 1-benzoil vegyület nyilvánvalóan kevésbé aktív, mint a 4-metoxi-származék, mivel az ismétlés során kapott eredmények kevésbé pozitívak. Ezen túlmenően egy harmadik tesztben teljesen inaktívnak bizonyult. Ez valószínűleg hibás kísérlet volt. 2. táblázat l-Aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-észterek Aroilcsoport helyetesítője Észtercsoport dózis mg/kg = 100 10 1 4-CH,0-CH,C„HS Az emlékezet-0 73 67 3-C„G,CH,0-. hiány %-os javulása és ennek érté(N) (A) (A) 4-CH,Ö-CH,C„H, kelése 0 0 40 4H-CIEQH, 78 100 96 (A) (A) (A) 1. példa l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása 24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 14,1 g benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C- ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 20 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter és az 5-benzoil-oxi-4,5-dehidro-2-pirrolidinpropánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 3
