190909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,4-benzotiazin-származékok előállítására
6 190.909 7 Parenterális alkalmazásnak szánt oldatokat és emulziókat sterilizálhatunk, ozmotikus nyomásukat a vérével izotonikussá állíthatjuk be. A szuszpenziók a hatóanyag(ok)on kívül a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket tartalmazhatnak. Ilyenek például a víz, etilalkohol, propilénglikol, a szuszpendálást megkönnyítő anyagok, például etoxilezett izosztearil-alkoholok, polioxietilénszorbit, és -szorbitánészter, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agaragar és tragant vagy a felsoroltak keverékei. A készítmények továbbá színezőanyagokat, tartósítókat, íz- és illatanyagokat, például mentaolajat, eukaliptusz-olajat és édesítőket, például szacharint tartalmazhatnak. A készítmények a hatóanyagokat előnyösen 0,1— 99,5%, különösen előnyösen 0,5-95% koncentrációban tartalmazzák. Az említett gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagokon kívül még egyéb gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. Az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a szokásos módon, például a hatóanyag és a hordozóanyagok összekeverése útján állítjuk elő. A hatóanyagokat, illetve az azokat tartalmazó készítményeket helyileg, orálisan, parenterálísan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan alkalmazhatjuk. Az orális vagy parenterális (intravénás vagy intramuszkuláris) adagolást előnyben részesítjük. Mind az állatgyógyászatban, mind a humán gyógyászatban napi dózisként 5-1000, előnyösen 10- 200 mg/kg hatóanyag bizonyult előnyösnek. Ez a mennyiség több, egyszeri dózisra osztható. Egy egyszeri dózis előnyösen 1-250, különösen 3-60 mg/kg mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A fenti adagolási keretértékektől azonban el is térhetünk, a kezelt alany faj tájától és testsúlyától, a betegség súlyosságától, a gyógyászati készítmény fajtájától és alkalmazási módjától, valamint a gyógyszerelések közti időtartamtól függően. Egyes esetekben a fent adott mennyiségnél kevesebb hatóanyag is elegendő lehet, míg más esetekben a fenti dózis túllépése szükséges. Az optimális dózist és az alkalmazás módját ismeretei alapján szakember könnyen meghatározhatja. Amennyiben az új vegyületeket takarmányadalékként alkalmazzuk, a takarmánnyal, takarmány-készítménnyel vagy az ivóvízzel együtt adagoljuk. Ezzel grampozitív és gramnegatív baktérium okozta fertőzéseket akadályozhatunk meg, mérsékelhetünk vagy gyógyíthatunk, emellett a súlygyarapodás, valamint a takarmány hasznosulása javul. Az új vegyületek erős baktériumellenes hatását in vivo és in vitro vizsgáljuk. A vegyületek továbbá jó felszívódással tűnnek ki. A hatásspektrum szélesítése, valamint a hatás fokozása az (I) általános képletű hatóanyagokat egyéb mikroba elleni hatóanyagokkal, így penicillin- és cefalosporin-származékokkal vagy egyéb béta-Iaktámokkal, továbbá aminoglikozíd-antibiotikumokkal, például gentamicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel, tetraciklinekkel vagy novobiocinnel kombinálhatjuk. A vegyületek hatékonyságát az alábbi in vitro kísérlettel bizonyítjuk: A 14. példa szerinti vegyületből agarral hígítási sort készítünk. A koncentráció 128, illetve 8 mcg/ml. Az alábbi táblázatban megadott baktériumtörzs esetén a hatóanyag a növekedés teljes megállását eredményezte (minimális gátló koncentráció, mcg/ml). Példa Streptococ. W. 14. s=128 >8 A kiindulási anyagok előállítása 1. példa a-[(pentakl0r-fenil)-szulfenil]-ß-etilamino-akrilsav-metilészter 0,1 mól /5-etilamino-akrilsav-metilésztert 50 ml vízmentes piridinben oldunk, és részletekben 0,1 mól pentaklór-feníl-szulfenil-kloridot adagolunk az oldathoz. Az elegyet 60 °C-on 15 percen át keverjük, majd vákuumban a piridint eltávolítjuk. A maradékhoz diklórmetánt és vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel többszörösen mossuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. Hozam: 53%; op.: 135 °C. Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2. példa «[(2-klőr-5-nitro-fenil)-szulfenil]-/3-etilamino-akrilsav-metilészter. Hozam: 86%; op.: 94-97 °C. 3. példa a[(2,4-diklór-5-nitro-fenil)-szulfenil]-/3-etilaminoakrilsav-metilészter. Hozam: 66% ; op. : 186-189 °C. 4. példa «[(2,4-díklór-5-nitro-fenil)-szu[fenü]-/3-etílamínoakrilsav-metilészter. 0,01 mól a-[(2,4-diklór-5-nitro-fenil)-szulfenil]-/S- etilamino-akrilsav-metilésztert 100 ml diklór-etánban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,01 mól (szulfon előállítása céljából 0,02 mól) m-klórperbenzoesavat adagolunk részletekben. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Hozam: 92%; op.: 140-143 °C. Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 5. példa a-[(pentakIór-fenil)-szulfinil]-/3-etilamino-akrilsav-metilészter. Hozam: 35%; op.: 172-174 °C. 6. példa a-[(2-klór-5-nitro-fenil)-szulfinil]-/3-etilamino-akrilsav-metilészter. Hozam: 76%; op.: 193-195 °C. 7. példa a[(2,4-dikIór-5-nitro-fenil)-szulfonil]-/?-etilaminoakrilsav-metilészter. 5 ta 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
