190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
15 190.907 16 6. előállítás J) reakcióvázlat 29,5 g N-[l-(4-trifluor-acetil-piperazin-l-il)-etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint 400 ml metanol és 100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldat elegyével szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk; a maradékot 350 ml kloroformmal felvesszük; vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük; 23 g nyers N-(l-[piperazin-l-il]-etilidén)-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint kapunk, a kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 7. előállítás K) reakcióvázlat 20 g 2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint és 200 mg megfelelő sósavas sót (nyomokban), 40 ml trietil-ortoacetátot elegyítünk, majd 150 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, ezután az etanolt desztillációval eltávolítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk; 27,95 g nyers N-(2-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-acetimidot kapunk, amit közvetlenül felhasználhatunk. 8. előállítás L) reakcióvázlat 26,9 g előző előállítás szerint kapott anyagot 21 g N-benzil-piperazinnal és 100 mg p-toluolszulfonsavval elegyítünk, és 150 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat némi nyomás alkalmazásával kevertetünk. Ezután az elegyet lehűtjük, a maradékot metilén-kloridda! felvesszük, 2x200-200 ml lúg 2n sósavoldattal extraháljuk. A savas fázist ezután 4 pH-ra állítjuk (5n nátrium-hidroxiddal) ; 200-200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat elvetjük. A vizes fázist ezt követően pH 9 értékre lúgosítjuk; 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk; az egyesített extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (400 g szilikagél Merck 9385) tisztítjuk; az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 —>98:2 arányú elegyét használjuk. 11,68 g anyagot kapunk, ezt etilacetát és metanol elegyében felvesszük, majd az oldatot éteres-sósavval kezeljük. A szilárd terméket éterrel kezeljük; N-[l-(4-benzil-piperazin-l-il)etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilin-dihidrokloridhidrátot kapunk. Op.: 181-182 °C. Analízis: C22H2bN40,2HCl • H20 Számított: C: 56,3, H: 6,4, N: 11,9; Talált: C: 56,6, H: 6,7, N: 11,9 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, a képletben R jelentése -N(C,-C4 alkil)2 képletű csoport, piperidino, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport - a képletben Y jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil-, továbbá 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy mono (1^1 szénatomos)alkil-amino-vagy di(l- 4 szénatomos)alkil-amino-, fenoxi-, N-metil-N-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és ahol a heterociklusos gyűrű a piperazinil-csoport nitrogénatomjához szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy Y jelentése -COR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, sztiril-, naftíl-, kínolíncsoport vagy 1-2 oxigénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és a heterociklusos vagy benzolgyűrű szénatomon keresztül kapcsolódik a - CO-csoporthoz, vagy-CONHR2 általános képletű csoport, ahol R: jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (2-4 szénatomos)alkenil-metilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy COOR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 2^1 szénatomos alkilcsoport, amely az a-szénatomtól eltérő szénatomon hidroxicsoporttal van helyettesítve, vagy 2-4 szénatomos alkenil-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - ciklizálunk, majd kívánt esetben a) R jelentésében piperazino-csoportot tartalmazó vegyület előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése 4-benzilpïperazinil-1-il-csoport - debenzilezzük, vagy b) Y jelentésében -COR'-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - R1 jelentése a tárgyi körben megadott - az R helyében piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R'COQ általános képletű vegyülettel acilezzük, a képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, és R1 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, vagy c) Y jelentésében -CONHR2-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - R2 jelentése a tárgyi körben megadott - az R helyében piperazinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R2NCO általános képletű karbamoilkloriddal reagáltatunk - R2 jelentése a tárgyi körben megadott -, vagy d) Y jelentésében -COOR2-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - R1 jelentése a tárgyi körben megadott - R helyében piperazino-csoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
