190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
13 190.907 14 Az (I) általános képlethez tartozó (I") általános képletű vegyületek 5. táblázat Példa szcíma R' Kapott só Op. (°C) Kiindulási anyag átkristályosításhoz használt oldószer Analízis % (az elméleti értékek zárójelben vannak) C H N /CH, 36-CH,-C^ képletű csoport HC111,0, klór-hangyasavas-2-metil-allil-54,8 6,2 12,7 CH, 244-245 °C (bomlás)-észter IPA (1), (54,5 6,6 12,7) 37-C_'H,CH,képletű csoport HC10.5 H,0 klór-hangyasavas-etil-észter 53,5 6,3 13,8 278-279°C (2) IPA (53,3 6,5 13,8) 38 (ax) képletű csoport HC1, klór-hangyasavas-p-fluor-fenil-56,9 5,2 12,1 285 °C-észter (57,1 5,2 12,1) 39 (ay) képletű csoport HCl 1.5 H,0 klór-hangvasavas-benzil-57,2 5,8 12,0 204-206 °C (bomlás)-észter (56,8 6,2 11,5) 40. példa 0,21 g 4-[4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-2-il]-piperazin-l-karbonsav-2-metil-allil-észtert adunk 2 ml koncentrált kénsav és 2 ml víz elegyéhez keverés közben, 10-15 °C hőmérsékleten; a keverést 3 óra hosszat 10-15 °C hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben a hőmérsékletet 15 °C hőmérséklet alatt tartjuk, majd azelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen (100 g Merck 9385) kromatografáljuk; az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 —»85:15 arányú elegyét használjuk. Ezt követően a kapott terméket éteres sósavval kezeljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,05 g 4-[4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-2-il]piperazin-l-karbonsav-2-metil-2-hidroxipropil-észterhidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 280 °C. Analízis: C;(]H2((N405 ■ HC1 • 0,5H2O Számított: C: 53,4, H: 6,7, N: 12,5; Talált: C:53,6, H: 6,6, N: 12,7 41. példa 41) reakcióvázlat 6,2 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-benzil-piperazinl-il)-kinolinnak 300 ml etanollal készült oldatához 5 % palládiumot tartalmazó aktívszén katalizátort adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 3 bar nyomáson hidrogénezzük 20 óra hosszat. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 100 ml kloroformot adunk hozzá, az oldatot szolkafloc szűrőn keresztül átszűrjük. A szilárd anyagot metanol és kloroform 1:1 arányú elegyével mossuk (4x100 ml); az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloro(II) általa form és 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal felveszszük, a szerves fázist elkülönítjük; a vizes fázist sóval 20 telítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; 2,42 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l-i])-kinolint kapunk. A kapott vegyület a 32. példa szerint elő- 25 állított vegyülettel azonos. A kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik az alábbi eljárások. I. előállítás H) reakcióvázlat 30 1,0 ml foszfor-oxikloridot adunk 2,8 ml dimetilacetamídnak 10 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 5 percig kevertetjük, 1,78 g 2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 4 óra hosszat visz- 35 szafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jéghez öntjük, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elvetjük. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium- 40 szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. 2 g barna, olajos maradékot kapunk, amit diizopropiléterből átkristályosítunk. N,N-dimetil-N’-(2-ciano-4,5- dimetoxi-fenil)-acetamidint kapunk. Op.: 94-96 °C. Analízis: CL,H17N,0, képletre 45 Számított: C: 63,f, H: 6,9, N: 17,0; Talált: C: 63,3, H: 6,9, N: 17,2 Az 1. előállítás szerint eljárva állíthatjuk elő a 6. táblázat vegyületeit, kiindulási anyagként R. COCH3 általános képletű acetilszármazékokat alkalmazunk. 50 A 2. előállításnál kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kapott terméket a 6. táblázat tünteti fel. 6. táblázat képletű vegyületek Előállítás száma R Kapott termék Op.°C Összegképlet Analízis % (az elméleti értékek zárójelben vannak) C H N 2 (aq) képletű csoport nyers spektroszkópiával jellemzve 3 (aaa) képletű csoport szabad bázis c2ih,4n4o, 69,2 6,7 15,3 108-109° (69,2 6?6 15,4) 4 (aab) képletű csoport szabad bázis C.TTATO.F, 52,9 4,9 14,7 136-138° (53,1 5,0 14,6) 5 (aac) képletű csoport szabad bázis cmt,nA 66,0 6,3 10,5 143-145° (66,8 6,4 10,6)
