190904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin vegyületek előállítására
1 ! 90.904 2 A találmány tárgya eljárás új prosztaciklin származékok előállítására, továbbá eljárás e vegyiileteket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 és 29 12 409 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírták az (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2- analógokat. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája Morton és Brokow [J. Org. Chem. 44. köt., 2880 old. (1979)] javaslatán alapszik. E vegyületek szintézisénél mindig kettőskötési izomer képződik, melyeket (5E), ill. (5Z) jelzéssel jellemzünk. Ennek a prototípusnak két izomerjét a XHIa és XlIIb szerkezeti képletek világítják meg. A prosztaciklinek és analógjaik igen bő technika állásából ismeretes, hogy ez az anyagcsoport biológiai és farmakológiai tulajdonságai alapján emlősök- ezen belül emberek - kezelésére alkalmas. Gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk gyakran ütközik nehézségekbe, mert gyógyászati szempontból hatóképességük időtartama túl rövid. Minden szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy a hatóképesség időtartamát, valamint a hatásuk szelektivitását növelje. Azt találtuk, hogy a 3-helyzetű metiléncsoport oxigénatommal, és az 5-heIyzetű hidrogénatom fluoratommal történő helyettesítése útján hosszabb idejű hatóképesség, nagyobb szelektivitás és jobb hatás érhető el. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő, hörgőtágító hatásúak. Alkalmasak ezenkívül értágításra, trombocita-aggregálódás gátlására és gyomorsav-kiválasztás előidézésére. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű- mely képletben R, jelentése -OR: általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, -CH,-C(=0)-bifenilcsoport vagy R, jelentése olyan -NHR, általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1- 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy dihidroxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoport, W jelentése -CEI(OH)-csoport, D jelentése egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2 szénatomos alkiléncsoport vagy 1,1-ciklobutilidén-metilcsoport, E és A jelentése -CH=CH- vagy C=C-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R_, jelentése hidroxilcsoport -karbaciklin-származékok, és abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom, e vegyületek fiziológiásán elviselhető sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek mind (5E)-, mind (5Z)-izomerek lehetnek. R2, mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot jelenthet. Az R3 szubsztituens 1^1 szénatomos alkanoilcsoportként például a következő karbonsavakból származtatható: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav. R4 alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos csoportok jönnek számításba. Példaként említjük a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot. Szabad savakkal (R, = H) képzett sóképzésre szervetlen vagy szerves, szakember számára fiziológiásán elviselhető sók képzésére ismert bázisok jönnek számításba. Példaként említjük az alkálifémhidroxidokat, mint nátrium- és káliuin-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, mint kalcium-hidroxidot, az ammónium-hidroxidot, az aminokat, mint etanolamint, dietanol-amint, trietanol-amint, N-metil-glükamint, morfolint, trisz(hidroxi-metil)-metil-amint stb. A találmány szerint az (I) általános képletű karbaciklin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R4, R5, A, W, D és E szubsztituensek jelentése a fenti - vegyületet, adott esetben a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok védelme után, (III) általános képletű - ahol Hal jelentése klór-, bróm vagy jódatom, és Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csoport vagy alkálifém- (Na, Li, K) atom - halogénezett ecetsavszármazékkal valamely bázis jelenlétében éterezünk, és adott esetben ezt követően kívánt sorrendben a védett hidroxilcsoporto(ka)t szabaddá tesszük, és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük, és/vagy a karboxilcsoportot amiddá vagy valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át. A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű halogénezett ecetsavszármazékkal végzett reakcióját 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban stb. hajtjuk végre. Bázisként a szakember számára éterezésekkel kapcsolatosan ismert bázisok, mint például nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium stb. jönnek számításba. Az -OR, általános képletű - ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - észtercsoport R, szubsztituensbe vezetése szakember számára ismert módszerekkel történik. A karboxivegyületeket például diazo-szénhidrogénekkel, önmagában ismert módon alakítjuk át. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezés például úgy történik, hogy a diazo-szénhidrogén iners oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát a karboxivegyület ugyanezen oldószerrel vagy egyéb, iners oldószerrel, például metilén-kloriddal készült oldatával keverjük. A reakció 1-30 perc alatt bekövetkező befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [Org. Reactions, 8. köt., 389-394. old. (1954)]. Az -ORj észtercsoportot az R, szubsztituensbe a karboxilát anion megfelelő alkil-halogeniddel vagy O il-halogénketonnal (Hal-CH2-C-bifenil) végzett reagáltatása útján vezethető be. Az olyan (I) általános képletű karbaciklin-származékok, melyekben -R, jelentése hidroxicsoport (R2=H), megfelelő mennyiségű szervetlen bázissal semlegesítve, sóikká alakíthatók át, például a megfelelő savnak a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó vízben végzett oldása, a víz elpárologtatása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
