190903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3s)-3-[(/2-amino-4-tiazolil/-oxi-acetil)-amino]-4-alkil-2-oxo-1 azetidin-szulfonsav-származék előállítására
A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű új (3S)-3-{[(2-amino-4-tiazolil)-oxo-acetil]-amino}-4-alkil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav előállítására. A (IV) általános képletben, valamint a leírásban hivatkozott képletekben R amino-védőcsoport, azaz legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy (1—4 szénatomos-alkoxi-karbonil-csoport, R, 1-4 szénatomos alkilcsoport és M+ alkálifématom. A (IV) általános képletű vegyület előállítását, továbbá gyógyászatilag hatásos végtermékké való átalakítását az [A] reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás olyan köztitermékeket eredményez, amelyek az (V) általános képletű vegyületek előállításához használhatók. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentőse más mint hidrogénatom, a védőcsoport eltávolításávalol^an megfelelő (V) általános képletű vegyületekké aj^Kíthatjuk, amelyek képletében R hidrogénatom. Amint azt a 2 071 650 számú nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentés ismerteti, az (V) általános képletű vegyületek /3-laktám-antibiotikumok, amelyek emlős fajoknál, így embereknél és háziállatoknál baktériumfertőzések (beleértve a húgyutak fertőzéseit és a légzőszervek fertőzéseit) leküzdésére alkalmazhatók. A bejelentés ismerteti továbbá, hogy emlősöknél baktériumfertőzések leküzdésére az arra rászoruló emlősnek egy (V) általános képletű vegyület körülbelül 1,4-350 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 14—100 mg/kg/nap mennyiségben adható be. Egy (I) általános képletű amino-tiazolil-ecetsav vagy sója és egy (II) általános képletű (3S)-3-amino- 2-oxo-l-azetidin-szulfonsavsó reakciója könnyebben végbemegy, ha az (I) általános képletű amino-tiazolil-ecetsav aktivált formában van jelen. A karbonsavak aktivált formái az irodalomból jól ismertek, és magukba foglalják a savhalogenideket, savanhidrideket (beleértve a vegyes anhidrideket is), aktivált savamidokat és a savak aktivált észtereit. A találmány szerinti eljárásban használható vegyes anhidridek képezhetők egy (I) általános képletű ecetsavszármazékból és egy szubsztituált foszforsavból, így dialkoxi-foszforsavból, dibenziloxi-foszforsavból vagy difenoxi-foszforsavból, egy szubsztituált foszfinsavból, így difenil-foszfínsavból vagy dialkil-foszfinsavból, dialkil-foszforsavból, kénessavból, tiokénsavból, kénsavból, egy karbonsavból, így 2,2-dimetil-propionsavból, egy karbonsav-halogenidből, így 2,2-dimetil-propionilkloridból és hasonlókból. A találmány szerinti eljárásban használható aktivált amidok egy (I) általános képletű ecetsav-származékból és imidazolból, 4-szubsztituált-imidazolokból, dimetil-pirazolból, triazolból, tetrazolból vagy dimetilamino-piridinből képezhetők. A találmány szerinti eljárásban használható aktivált észterek például a ciano-metil-, metoxi-metil-, dimetil-imino-metil-, vinil-, propargil-, 4-nitro-fenil-,2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, mezil-fenil-, fenil-azofenil-, fenil-tio-, 4-nitro-fenil-tio-, p-krezil-tio-, karboximetil-tio-, piranil-, piradil-, piperidil- vagy 8-kinoliltio-észter. További példák az aktivált észterekre az N-hidroxi-vegyületekkel, így az N,N-dimetil-hidroxi-aminnal, l-hidroxi-2(lH)piridonnal, N-hidroxi-1 1 2 szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy 1-hidroxi-6-klór-lH-benztriazollal képezett észterek. A (III) általános képletű amidok - amelyek egy (I) általános képletű amino-tiazolil-ecetsav vagy sója és egy (II) általános képletű (3S)-3-amino-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavsó összekapcsolásával képződnek - oxidálva a megfelelő (IV) általános képletű ketoamidokat adják. Az oxidációhoz számos különböző eljárást használhatunk. így például egy (III) általános képletű amidot oxidálhatunk kálium-nitrozo-diszulfonáttal vízben vagy vegyes vizes rendszerben. Egy (III) általános képletű amid oxidációját végezhetjük azonban szelén-dioxiddal is iners oldószerben, például dioxánban, de oxidálhatjuk fémkatalizátorok alkalmazásával, megfelelő oxidálószerek jelenlétében is. Ilyen kombinációk például a platina, palládium vagy más nemesfémek, levegő vagy oxigén oxidálószerrel; réz(II)-ion oldatban, levegő vagy perszulfátion oxidálószerrel; vasion oldatban hidrogénperoxid oxidálószerrel; és mangánion, kobaltion, talliumion és más átmeneti fémek ionjai levegő vagy oxigéngáz oxidálószerrel. A (III) általános képletű amidok oxidálására a legelőnyösebb eljárás a megfelelő oldószerben, így ecetsavban oldott mangánion levegő vagy oxigén oxidálószer jelenlétében. A (IV) általános képletű ketoamidokat vízben vagy szerves oldószerben kondenzálhatjuk 2-aminooxi-2-metil-propionsavval vagy sójával, s így szelektíven kapjuk a megfelelő (V) általános képletű szinoximot. Ha a kondenzálási reakciókeverék pH-értéke erősen savas jellegű, vagyis 2,5 vagy ennél alacsonyabb, akkor az (V) általános képletű szin-oxim evitterion formájában lesz jelen (vagyis M| hidrogénatom). Ha a kondenzálási reakciókeverék pH-értéke nagyobb mint körülbelül 3,2, akkor az (V) általános képletű szin-oxim a (IV) általános képletű sónak megfelelő só lesz [vagyis az (V) általános képletben ugyanaz, mint M+ a (IV) általános képletben]. Az (I) általános képletű [2-(védett amino)-4-tiazolil]-ecetsavak könnyen előállíthatok a szokásos eljárásokkal, a 2-amino-4-tiazolil-ecetsav aminocsoportját megvédve, például a 4 008 246 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. A (II) általános képletű (3S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsavakat az irodalom már ismertette, például a 2 071 650 számú nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentésben. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa (3S-transz )-3-{[[2-(Formil-amino ) -4-tiazolil]-oxoacetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó AJ 2-Formil-amino-4-tiazolil-ecetsav Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és argonbevezetővel ellátott háromnyakú lombikba 36 ml ecetsavanhidridet és 16 ml 98%-os hangyasavat teszünk, és a keveréket 90 percig 60 °C-on melegítjük. Ehhez az oldathoz azután 50 ml jégecetet adunk, ami hőmérséklet-csökkenést idéz elő (kb. 40 °C-ra), majd 5 perc alatt 3 részletben 47,1 g 2-amino-4-tiazolil-ecetsavat. A hőmérséklet ekkor körülbelül 60 °C-ra emelkedik. 2 90.903 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
