190903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3s)-3-[(/2-amino-4-tiazolil/-oxi-acetil)-amino]-4-alkil-2-oxo-1 azetidin-szulfonsav-származék előállítására
A reakciókeveréket 40 °C-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten 90 percig keverjük. Az így kapott oldatot 15 °C-ra lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 15 °C- on 20 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 0-5 °C hőmérsékletű vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 45 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, olvadáspontja 195-198 °C. B) (3S-transz)-3-{[[2-(Formil-amino)-4-tiazolil]acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó Mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt 1 literes lombikban 9,6 ml piridin és 150 ml metilén-diklorid oldatát -15 °C-ra előre lehűtjük, és hozzáadunk 15 ml metilén-dikloridban oldott 15 ml pivaloil-klorídot olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -10 °C alatt maradjon. 2 perc múlva az elegyhez adjuk 22,5 g 2-formil-amino-4-tiazolil-ecetsav és 18,3 ml trietil-amin 240 ml metilén-dikloriddal készített, -15 °C-ra előre lehűtött oldatát olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet-5 °C alatt maradjon. 5 perc múlva a reakcióelegyhez adjuk 21,6 g (3S-transz)-3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav és 18 ml trietilamin 180 ml acetonitrillel készített és-15 °C-ra előre lehűtött oldatát olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet 0 °C alatt maradjon. Ezután a reakciókeveréket -10 °C-ra lehűtjük, és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson 150 ml térfogatra koncentráljuk és abszolút etanollal 750 ml-re hígítjuk. Az oldathoz mechanikus keverés mellett 225 ml 10%-os etanolos kálium-acetát-oldatot adunk. Az így kapott csapadékot 20 percig -15 °C- on keverjük, nitrogénatmoszférában megszűrjük, 2x200 ml hideg abszolút etanollal mossuk és 40 °C-on vákuumban szárítjuk, 44,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz. Olvadáspontja 167 °C (bomlik). C) (3S-transz)-3-{[[2-(Formil-amino)-4-tiazolil]oxo-acetil\-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó 50 ml ecetsav, 12 ml ecetsavanhidrid és 6,32 g (0,0258 mól) mangán-diacetát-tetrahidrát keverékét argonatmoszférában 35 percig a visszafolyatás hőmérsékletén (118°C) melegítjük. Ezután a keveréket 70 °C-ra lehűtjük, részletekben 1,03 g (6,48 mmól) kálium-permanganátot adunk hozzá, 60 percig a viszszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd 30 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 5,8 g (13 mmól) (3S- transz )-3-{ [/2-(formil-amino)-4-tiazolil/-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsót adunk, és az elegyet 30 °C-on keverjük, miközben lassú levegőáramot (2-10 ml/perc) vezetünk rajta át. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan (kovasavgél-lemez, oldószerrendszer: etilacetát-acetonitril-víz-ecetsav, 4:4:1:1, a termék Rf-értéke = 0,6) ellenőrizzük. A reakció befejeződése után a sűrű reakciókeveréket kicentrifugáljuk. Az így kapott szilárd anyagot 30 ml hideg jégecettel és 20 ml hideg abszolút etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület súlya 3,55 g. Olvadáspontja 210°C (bomlik); vízből átkristályosítva 252 °C (bomlik, monohidrát). 3 2. példa (3S-transz)-3-{[[2-(terc-Butoxikarbonil-amino)-4- tiazolil]-oxo-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó A) (3S-transz)-3-{[[2-(terc-ButoxikarbonU-amino)-4-tiazolilJ -acetif\-amino} -4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó 5,1 ml (36 mmól) trietil-amin és 7,74 g (30 mmól) 2-(terc-butoxikarbonil-amino)-4-tiazolil-ecetsav 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatához-10 °C- on 15 perc alatt 20 ml metilén-dikloridban oldott 4,5 ml (36 mmól) pivaloil-kloridot adagolunk. A fenti keverékhez 5 perc alatt -10 °C-on folytonos áramban hozzáadjuk 5,4 g (30 mmól) (3S-transz)-3- amino-4-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav, 4,65 ml (33 mmól) trietil-amin és 2,85 ml (36 mmól) piridin 50 ml acetonitrillel készített oldatát, majd az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 10%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát-oldatban (amelynek pH-értékét kálium-hidrogén-karbonáttal 3,5-re előre beállítottuk) feloldjuk, és 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 16,3 g mm szerinti vegyületet kapunk mint tetrabutil-ammóniumsót. A fenti sót 75 ml acetonban feloldjuk, 75 ml acetonban oldott 8,45 g (25 mmól) kálium-perfluor-bu‘ánszulfonáttal kezeljük, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 75 ml víz és 225 ml metiléniiklorid és etil-acetát 1:2 arányú keveréke között megosztjuk, és a vizes fázist liofilizáljuk. így 11,68 g :ím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 70-75 C (bomlik). 9) (3S-transz)-3-{[[2-(íerc-Butoxikarbonil-amino)-1- tiazolil]-oxo-acetil\-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidin\zulfo nsav-kálium só 0,225 g szelén-dioxid és 1,0 g porított molekulaszita (4A°) 5,0 ml dioxánnal készített szuszpenziójához 1,322 g (2 mmól) (3S-transz)-3-{[/2-(terc-butoxikarbonil-amino)-4-tiazolil]- acetil]-amino}-4-metil-2- oxo-l-azetidin-szulfonsav-tetrabutil-ammóniumsó 2.0 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 óráig 100 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A lehűtött elegyet celitrétegen megszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk, így 0,65 g sűrű olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 5.0 ml acetonban feloldjuk, és 5 ml acetonban oldott 0,5 g kálium-perfluor-butánszulfonáttal kezeljük. Az így kapott csapadékot elkülönítjük, acetonnal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) (3S-transz)-3-{[[2-(terc-Butoxikarbonil-amino)l-tiazolil]-oxo-aceti[\-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (másképpen oxidálva) 3,48 g (13 mmól) mangánacetát-dihidrát 50 ml jégecettel készített, szűrt oldatához 17,15 g (26,5 mmól) (3S-transz)-3-{[/2-(terc-butoxikarbonil-ami-4 190.903 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
