190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
célra alkalmas savaddíciós sóik formájában is a stabilitás növelése, a jobb kristályosíthatóság, jobb oldhatóság biztosítása és hasonló szempontok érdekében. Előnyös, gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sók a szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és perklórsavval, valamint a szerves savakkal, például borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval és fumársavval alkotott sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók orálisan adagolva, például inert hígítószerrel vagy ehető hordozóval együtt, zselatin kapszulákba zárhatók vagy tablettává préselhetők. Orális kezelés céljára a vegyületek hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverve például tablettává, pasztillává, kapszulává, elixirré, szuszpenzióvá, sziruppá, ostyás készítménnyé vagy rágógumivá alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 4%, a találmány szerinti eljárással előállított l-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékot tartalmaznak hatóanyagként, de az egyes készítmények hatóanyagtartalma 4-70 súly% között lehet. A készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, hogy a megfelelő dózist biztosítsuk. A találmány szerinti, orális adagolásra szolgáló előnyös készítmények 5,00-300 mg mennyiségű l-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepín-származékot tartalmaznak. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. a következő segédanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; töltőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; síkosító anyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; csúszást elősegítő szert, például kolloid szilícium-dioxidot és édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, valamint aromaanyagokat, például mentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha a készítményt kapszula formájában készítjük ki, a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például zsírsavat is tartalmazhat. Más kikészítési formák esetén a készítmény különféle más anyagokat is tartalmazhat, melyek fizikai állapotát módosítják, például kialakítható rajta bevonat. így a tabletták vagy pirulák lehetnek cukor, sellak, vagy más, bélben oldódó bevonatúak. A szirup a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt tartalmazhat, ezenkívül konzerválószerek, festékek és színezőanyagok, aromaanyagok lehetnek benne. Minden, a fenti készítményekben felhasználásra kerülő anyagnak gyógyászati szempontból tisztának kell lennie, és az alkalmazott mennyiségben nem lehet toxikus hatású. Parenterális terápiában való felhasználás céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek oldattá vagy szuszpenzióvá alakíthatóak. Ezeknek a készítményeknek hatóanyagként legalább 0,1%, a találmány szerint előállított l-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékot kell tartalmazniuk, de mennyiségük 0,1-50 súly% között változhat. A hatóanyag mennyiségét úgy kell megválasztani, hogy a készítmény megfelelő dozírozású legyen. A találmány szerinti előnyös készítmények egy parenterális adagolásra szánt dózisegysége 5,0-100 mg 7 ]-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékot tartalmaz. Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatják még a következő segédanyagokat is: steril hígítószert, például injekciós készítménybe alkalmas vizet, sóoldatot, bizonyos olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális hatású anyagokat, például benz 1-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző anyagokat, például etilén-diamintetraacetátot; pufferokat, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, és a tónus beállításához szükse'ges anyagokat, például nátrium-kloridot vagy glukózt. A parenterális készítmények kiszerelhetők üvegből vagy műanyagból készült ampullába, eldobható fecskendőbe vagy több dózist tartalmazó fiolába. A találmány szerinti eljárással a következő vegyüld ek előállíthatok: 7.8- dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin; 7.8- dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin ; l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin; l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin ; l-(p-bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin; l-(p-bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrah idro-3-benzazepin ; 7.8- dimetoxi-l-fenoxi-3-(n-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin; és 7.8- dimetoxi-3-etil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3- benzazepin. A következőkben példák segítségével ismertetjük a találmányt. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa l-(p-Trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3 - benzazepin-oxalát előállítása 150 ml dimetil-formamidban (DMF) oldott 9,78 g (0,06 mól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 3,1 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,063 mól) 50 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 60 ml DMF-ben oldott 10,35 g (0,063 mól) p-fluor-benzotrifluoridot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 16 órán át-éjszakán át - keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítve 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten ismét egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk; a diklór-metános extraktumot vízzel négyszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, aktív szénnel kezeljük, Celite-magnézium-szulfát keveréken szűrjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 76%-os hozammal 14 g olajat nyerünk. 4 g olaj éteres oldatához éteres oxálsavoldatot adunk, ily módon 3 g terméket nyerünk. Ezt a terméket etilacetát. metanol elegyből átkristályosítva 2 g l-(p-8 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
