190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
43. példa 7.8- Dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása 9 ml 95%-os hangyasavban feloldunk 3,5 g (11 mmól), a 42. példa szerinti eljárással előállított 7,8- dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3- benzazepint, és az oldathoz 8 ml 37%-os formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 75 °C-on egy órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel meghígítjuk, és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló olajat éterrel extraháljuk, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat a 42. példa szerinti eljárással maleátsóvá alakítjuk. 3,7 g maleátsót kapunk, melynek olvadáspontja 125-135 °C. Ezt az anyagot izopropanolból kétszer átkristályosítva 55%-os hozammal 2,7 g 7,8-dimetoxi-l-(pfluor-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot kapunk, mely 152-153 °C-on bomlik. Elemi analízis a C,4H22FN03 - C4H404 képlet alapján: számított: C% = 61,73, H% = 5,86, N% = 3,13r talált: C% = 61,69, H% = 5,90, N% =3,11. 44. példa 7.8- Dimetoxi-3-etil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3- benzazepin-maleát előállítása 3 g (10 mmól) 7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és 1,2 g (12 mmól) trietil-amin 100 ml kloroformmal készült oldatához 20 ml klorofomban oldott 0,9 g (12 mmól) acetil-kloridot adunk. Egy óra múlva az elegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 4 g viszkózus olajat kapunk. 3,4 g (10 mmól) 3-acetil-7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 125 ml tetrahidrofuránban oldunk, és lassan hozzácsepegtetjük 1 g (26 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, kevert szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, éterrel meghígítjuk, majd telített ammónium-klorid-oldat lassú hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet leszűrjük, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,4 g olaj at kapunk, melyet szilikagél oszlopon, tetrahidrofurán eluens alkalmazásával kromatografálva 2 g tisztított olajat nyerünk. Az így kapott olajat éteres maleinsav hozzáadásával maleátsóvá alakítjuk, és izopropanol, éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 45%-os hozammal 2 g 7,8-dimetoxi-3-etil-l-fenoxi-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepin-maleálot kapunk, melynek olvadáspontja 129-130 °C. Elemi analízis a C20H25NO3 • C4H404 képlet alapján: számított: C% = 64,99, H% = 6,59, N% = 3,16; talált: C% = 65,24, H% = 6,58, N% = 3,05. 45. példa 1 - (p-Któr-fenoxi) - 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-maleát előállítása 20 g (53 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin, 6,8 g (53 mmól) 4-klór-fenol és 14,6 g (56 mmól) trífenil-foszfin 400 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött ol33 18 datához lassan hozzácsepegtetünk 120 ml benzolban oldott 9,7 g (56 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint kiszűrjük belőle. 86%-os hozammal 8 g szim-di(etoxikarbonil)-hidrazint kapunk, melynek olvadáspontja 131-132 °C. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott 48 g olajat nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 78%-os hozammal 20 g tisztított olajat kapunk. 20 g (41 mmól) l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint 200 ml 3,4 mól/l-es toluolos nátrium-alumínium-bisz(2-metoxi-etoxi)-hidrid-oldatban oldunk (0,8 mól), majd 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, vízmentes éterrel meghígítjuk, és 3n nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 16 g olajat maleátsóvá alakítjuk, majd azonnal meglúgosítjuk. Ily módon 47%-os hozammal 6,5 g olajat kapunk. A kapott olajat nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagé-len, 1% dietil-amin-tartalmú etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott 4,4-golajból2,3-g-ot a 42. példában ismertetett eljárással maleátsóvá alakítunk, majd izopropanol, éter elegyből átkristályosítjuk. 2,2 g l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot kapunk, mely 135— 137°C-on bomlik. Elemi analízis a C,gH20ClNO3 • C4H404 képlet alapján: számított: C% = 58.73, H% = 5,38, N% = 3,11; talált: C% = 58,61, H% = 5,32, N% = 3,02. 46. példa L-(p-Klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása 3 g (6 mmól) l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 9 ml 95%-os hangyasavban feloldunk, és 8 ml 37%-os formaldehidoldatat adunk hozzá. Az elegyet 75 °C-on egy órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel meghígítjuk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló olajat éterrel extraháljuk, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,1 g olajat maleátsóvá alakítjuk és izopropanol, éter elegyből átkristályosítjuk, 68%-os hozammal 1,9 g (l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot kapunk, amely 154-155 °C-on bomlik. Elemi analízis a C^H^CINOj-QH.O, képlet alapján: számított: C% = 59,54, H% = 5,65,N% = 3,02; talált: C% = 59,93, H% = 5,74, N% = 2,91. 47. példa 7,8-Dimetoxi-3-[4,4-bisz (p-fluor-fenil)-butilJ-l -fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása 2,6 g (8,7 mmól), a 35. példa szerinti eljárással előállított 7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3- benzazepin, 2,9 g (10,4 mmól) 4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil-klorid, 3 g (22 mmól) kálium-karbonát és 34 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
