190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
0,01 g kálium-jodid 90 ml formamidban készült elegyét 80 °C-on 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióeíegyet lehűtjük, bepároljuk, és a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 6 g olajat oszlopkromatográfiásan alumínium-oxidon, eluensként étert alkalmazva tisztítjuk. A kapott 5 g olajat nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen, 5% etil-acetát-tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával tovább tisztítjuk. A kapott 2,3 g világos színű olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk, majd izopropanol, éter elegyből átkristályosítjuk. 33%-os hozammal 1,8 g 7,8-dimetoxi-3- [4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot nyerünk, mely 114-116 °C-on bomlik. Elemi analízis a C34H35F:N03(C02H)2 képlet alapján: számított: C% = 68,23, H% = 5,89, N% = 2,21; talált: C% = 68,32, H% = 5,93, N% = 2,24. 48. példa l-(p-Bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása 300 ml metanolban oldott 6,5 g (22 mmól), a 35. példa szerinti eljárással előállított 7,8-dimetoxi-lfenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint éteres hidrogén-kloriddal pH 1-re savanyítunk. Ezután az oldatot jégfürdőben hűtjük, és 4,2 g (24 mmól) N- bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd bepároljuk, vízzel elkeverjük, telített nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 8 g olajat éteres maleinsav hozzáadásával maleátsóvá alakítjuk. 74%-os hozammal 8 g maleátsót nyerünk, melynek olvadáspontja 95-100 °C. 4 g maleátsót izopropanol, éter elegyből kétszer átkristályosítunk, 45%-os hozammal 2,4 g l-(4-bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinmaleátot kapunk, amely 145-146 °C-on bomlik. Elemi analízis a ClgH20BrNO3. C4H404 képlet alapján: számított: C% = 53,45, H% = 4,89, N% = 2,83; talált: C% = 53,58, H% = 4,95, N% = 2,83. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepín-származékok előállítására - a képletben Y, és Y2 azonos, jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X jelentése hidrogénatom, m- vagy p-helyzetű halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, R j elentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, (1) képletű csoport, (2) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport, és az alkiléncsoport 1-4 szénatomos - vagy (3) általános képletű csoport, amelyben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos, R, és R2 azonos vagy eltérő, jelentősük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet - a képleten Y, és Y2 jelentése a tárgyi körben megadott, R’ hidrogénatom, tozil- vagy mezilcsoport- (V) általános képletű halogeniddel - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadottvagy (VIII) általános képletű fenollal - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, és Y2 jelentése a tárgyi körben megadott, R' hidrogénatom, tozil- vagy mezilcsoport - alakítjuk, és az R’ jelentése tozil- vagy mezilcsoportot tartalmazó vegyületeket alkálifémmel vagy komplex bór- vagy alumínium-hidrid vegyülettel redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y, és Y2 jelentése a tárgyi körben megadott - szokásos nukleofil reakciókörülmények között Hal-R3 általános képletű halogenidcel - a képletben Hal jelentése halogénatom, R31-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil(1-4 szénatomos)alkilcsoport, (1) képletű csoport, (2) általános képletű csoport -, melyben az alkiléncsoport 1-4 szénatomos, Z jelentése hidrogénatom, r itro- vagy aminocsoport -, (5) általános képletű csoport, melyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (2) általános képletű csoport - a képletben az alkiléncsoport 1-4 szénatomos, Z jelentése a tárgyi körben megadott -, ciano(l-4 szénatomos)alkilén-csoport, (3) általános képletű csoport - a képletben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos, R, és R, jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport -, vagy (4) általános képletű csoport, melyben az alkiléncsoport 1-4 szénatomos vagy karbamoilcsoport - reagáltatjuk, vagy kívánt esetben a (VI) általános képletű - a képletben Y,, Y2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - vegyületet egyenes vagy elágazó szénláncú (1-4 szénatomos)alkenil-cianiddal reagáltatjuk, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, az alkiléncsoport 1—4 szénatomos - (I) általános képletű, R jelentésében (1-4 szénatomos)alkilén-CH2-NH2-csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, vagy kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó - X, Y és Y2 jelentése a tárgyi körben megadott- (I) általános képletű vegyületet 1-5 szénatomos afkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy formaldehid és hangyasav elegyével metilezünk, vagy alkil-halogénformiáttal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk, vagy kívánt esetben az R helyén (3) általános képletű csoportot tartalmazó - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, de legalább R, jelentése hidrogénatom, és az alkiléncsoport 1^4 szénatomos - (I) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel vagy alkil-halogén-formiáttal reagálta-36 19 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
