190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerjük. 40. példa l-(p-Klór-fenoxi)-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepin előállítása 40 ml DMF-ben oldott 5,8 g (18,27 mmól) 1-hidroxi-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 1 g 50%-os olajos nátrium-hidrid (20,098 mmól) diszperzió 25 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd gyorsan felmelegítjuk 80 °C-ra, majd lehűtjük 65 °C-ra. Ezután 25 ml DMF- ben oldott 2,5 g (19,18 mmól) p-klór-fluor-benzolt adunk az elegyhez, majd 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk, utána 24 órán át 80 °C-on, utána még 24 órán át 100-120 °C-on. Ekkor még 0,5 g 99%-os nátrium-hidridet és 1 g p-klór-fluor-benzolt adunk az elegyhez, és a melegítést még 12 órán át folytatjuk. A DMF nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, az étert eltávolítjuk, így 78%-os hozammal 6,1 g olajat nyerünk. Ezt az olajat éter-hexán elegyben oldjuk. Az oldatból állás közben 25,6%-os hozammal 2 g szilárd anyag válik ki. Ezt az anyagot metanollal eldörzsölve 19%-os hozammal 1,5 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 1,17 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 110— 112 °C. A kapott anyagot forró metanolban ismét feloldjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd Celiten átszűrjük. A szűrletből 11%-os hozammal 0,83 g l-(pklór-fenoxi)-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin válik ki, melynek olvadáspontja 116— 118 °C. Elemi analízis a C23H22C1N03S képlet alapján: számított: C% = 64,54, H% = 5,19, N% = 3,27; talált: C% = 64,60, H% = 5,20, N% = 3,11. Belátható, hogy ha a 40. példa szerinti eljárással kapott l-(p-klór-fenoxi)-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepint nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, majd a 38. példában ismertetett eljárással metilezzük, l-(p-klór-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk. 41. példa 3-(p- Toluolszulfonil)-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin előállítása 45 ml DMF-ben oldott 7,14 g (0,0225 mól) 1-hidroxi-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk hexánnal kétszer mosott 1,21 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid diszperzió 35 ml DMF-ben lévő szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük, majd gyorsan felmelegítjük 70 °C-ra, és lassan lehűtjük szobahőmérsékletre. Gyorsan hozzácsepegtetünk 25 ml DMF-ben oldott 3,9 g m-fluor-benzotrifluoridot, majd szobahőmérsékleten két napig keverjük az elegyet. Ezt követően az elegyet éjszakán át - körülbelül 16 órán át - 65-70 °C-on tartjuk. Újabb 0,5 g 99%-os nátrium-hidridet és 1 g m-fluor-benzotrifluoridot adunk az elegyhez, majd körülbelül 4 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután 31 az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, benzollal meghígítjuk, majd az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. 72%-os hozammal 7,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat éterben és hexánban feloldjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 61%os hozammal 6,3 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 105-111 °C. Metanolból átkristályosítva 4,64 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja ugyancsak 105-111 °C. Ebből az anyagból 4,15 g-ot tisztítunk 90 g szilikagélen kromatografálva, eluensként metilén-diklorid alkalmazásával, majd a kapott anyagot éter, petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 40%-os hozammal 3,94 g 3- (p-toluolszulfonil)-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2.3.4.5- tetrahidro-3-benzazepint nyerünk, melynek olvadáspontja 112-113,5 °C. Elemi analízis a C24H22F3N03S képlet alapján: számított: C% = 62,45,H% = 4,81, N% = 3,03; talált: C% = 62,11, H% = 4,97, N% = 2,91. Belátható, hogy a 41. példa szerint előállított 3-(ptoluolszulfonil)-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepint nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatva, majd a 38. példa szerinti eljárással metilezve 3-metil-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk. 42. példa 7,8-Dimetoxi-1 -(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleât előállítása 10 g (26 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin és 3 g (26 nmól) 4-fluor-fenol 200 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 60 ml benzolban oldott 4,8 g (28 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. Az elegyet szobahőmérsékleten két napig keverjük, majd a szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazin eltávolítására szűrjük. 86%-os hozammal 4 g szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint nyerünk, melynek olvadáspontja 132-134 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott 24 g olajat nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, diklór-metán eluenssel t sztítjuk. 71%-os hozammal 9 g viszkózus olajat kapunk. 9 g(19mmól)7.8-dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2.3.4.5- tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint oldunk 100 ml 3,4 M-os toluolos nátrium-bisz(2- metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatban (0,4 mól), majd az oldatot két napig szobahőmérsékleten keverjük, éterrel meghígítjuk, majd 3n nátrium-hidraxid-oldat lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat éteres maleinsav hozzáadásával meátsóvá alakítjuk. 51%-os hozammal 4,2 g maleátsót kapunk, melynek olvadáspontja 155-158 °C. A kapott anyagot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, 2,6 g 7,8-dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2.3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot nyerünk, mely 168-169 °C-on bomlik. Elemi analízis a C18H,0FNO3°-C4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 60,96, H% = 5,58, N% = 3,23; talált: C% = 60,99, H% = 5,58, N% = 3,21. 32 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
