190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IR: 3420 (széles), 2990, 2954, 2848, 1702, 1250, 1030/cm. 8b) (IR, 55, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-4,4-trimetilén-non-l-én-7-inil])-biciklo[3.3,0]oktán Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg eljárással 10 g (IR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-formiI-biciklo[3.3.0]oktánból és a 8. példa a) pontja szerint előállított foszfonátból 11,30 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos anyag formájában. ÍR: 2942, 2860,1710,1688,1620,1600,1585,1275, 980, 948/cm. 8c) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-trimetilén-non-l-én-7- inil]-biciklo[3.3.0] oktán. A 8. példa b) pontja szerint előállított 11,0 g ketonból indulunk ki, és az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így 7,51 g cím szerinti (15a-hidroxi) vegyülethez jutunk, amely egy színtelen, olajos anyag. IR: 3600,3510,2940,2881,1712,1600,1585,1275, 974, 947/cm. 8d) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-( tetrahidropirán -2-il-oxi)-4,4-trimetilénnon-l -én-7-inil]-biciklo[3.3.0] oktán-3-on. A 8. példa c) pontja szerint előállított 5 g 15a-alkoholból indulunk ki, és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag formájában 4,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940,2862,1738,974/cm. 9. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-19,19,20,20-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 A 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el, és 500 mg (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-non-l-én-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kiindulva 105 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. A kapott termék színtelen, olajos anyag. IR: 3600, 3410 (széles), 2938, 2228, 1710, 1601, 1010/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon készítjük: 9a) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-(2-bróm-3-oxo-4,4-trimetilén-non-l -én-7-inil)biciklo[3.3. Ojoktán A 2. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 5 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt 2-oxo-3,3-trimetilénokt-6-in-foszfonsav-dimetilészterrel és N-brómszukcinimiddel reagáltatunk. így színtelen, olajos anyag formájában 4,75 g cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 2938,2876,1712,1688,1602,1588,1451,1270, 948/cm. 9b) (ÍR, 55, 6R, 7R)-7-Hidroxi-6-[(3S)2-bróm-3- hidroxi-4,4-trimetilén-non-l-én-7-inilJ-biciklo[3.3.0]oktán-3-on A 9. példa a) pontja szerint előállított 3,10 g ketonból indulunk ki, és a 2. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos 17 10 anyag formájában 700 mg cím szerinti vegyületet (15a-hidroxi-) kapunk. IR: 3600, 3410 (széles), 2955, 2930, 1738, 1600/cm. 9c) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-l -én-7-inil)-biciklo[3.3.0] oktán-3-on A 9. példa b) pontja szerint előállított 600 mg dióiból indulunk ki és a 2. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag alakjában 730 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. IR: 2940, 2868, 1740, 1451,1120/cm. 10. példa (5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16-tetrametilén- 6a-karba-prosztaglandin-I2 Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, és 500 mg (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- tetrametilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- onból kiindulva 105 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos termék alakjában. IR: 3600, 3525, 3410 (széles), 2938, 2860, 1710, 976/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához Szükséges kiindulási anyagokat az alábbiakban leírt módon készítjük: 10a) 2-Oxo-3,3-tetrametilén-hept-5-in-foszfonsavdimetilészter 44,52 g diizopropil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 265 ml 1,66 mólos hexános butil-lítium-oldatot. Ezután hozzácsepegtetünk 22,83 g ciklopentánkarbonsavat, és a reakcióelegyet 30 percig -10 °C-on keverjük. Ezt követően az elegyhez cseppenként 31,92 g l-bróm-2-butint adagolunk hozzá, és 16 órán át 25 °C-on keverjük, majd 600 ml jeges vízre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. Éterrel végzett extrahálás után a kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és ilyen módon 21,30 g 2,2-tetrametilén-hex-4- insavat kapunk, melynek forráspontja: 155-157 °CI 13 torr. IR: 3520 (széles), 2982, 2960, 1702, 1425, 1100, 1035/cm. Észterezés céljából 20 g fenti savat 2,5 ml tömény kénsavat tartalmazó 250 ml metanolban 6 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Ilyen módon 18,10 g 2,2-tetrametilén-hex-4-insav-metilésztert kapunk, melynek forráspontja: 110-111 °C/1866,51 Pa. IR: 2951, 2860,1728,1430,1331,1098/cm. A fenti észtert az 1. példa a) pontjában leírt módon 2-oxo-3,3-tetrametilén-hept-5-in-foszfonsav-dimetilészterré alakítjuk át. Az így kapott cím szerinti vegyület forráspontja: 120-122 °C/21,33 Pa. IR: 3425 (széles), 2980, 2951, 2853, 1705, 1250, 1033/cm. 10b) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[ ( E)-3-oxo-4,4-tetrametilén-okt-l -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán 5 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt 2-oxo-3,3-tetrametilén-hept-5-in-foszfonsav-dimetilészterrel reagáltatunk az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg mó-18 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
