190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
don. így színtelen, olajos anyag alakjában 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940,2865,1711,1684,1622,1600,1585,1275, 978,947/cm. 10c) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-tetrametilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán A 10. példa b) pontja szerint előállított 5,20 g ketonból indulunk ki, és az 1. példa c. pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag alakjában 1,95 g cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 3600,3515,2945,2878,1712,1601,1585,1274, 976, 947/cm. lOd) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-tetrametilén-okt-l-én-6-inil]-biáklo[3.3.0Joktán-3-on A 10. példa c) pontja szerint előállított 2,75 g vegyületből indulunk ki, és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2943,2870,1740,976/cm. 11. példa (5E)-18,l9-Didehidro-19-metil-16,16-trimetilén- 6a-karba-prosztaglandin-I2 500 mg (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-7-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4,4-trimetilén-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag formájában 112 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3520, 3410 (széles), 2935, 1711, 1601, 976/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint készítjük: 11a) 6-Metil-2-oxo-3,3-trimetilén-hept-5-én-foszfonsav-dimetilészter 53,10 g diizopropil-amin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C hőmérsékleten előbb 318 ml 1,66 mólos hexános butil-lítium-oldatot, majd 24,02 g ciklobutánsavat adunk. Az elegyet ezután még 30 percig -10 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetünk 42,91 g l-bróm-3-metil-2-butént, és ezt követően az elegyet 18 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 liter jeges vízre öntjük, 2 n sósavval pH=4 értékre megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az étert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot desztillációval tisztítjuk. Ilyen módon 26,30 g 5-metil-2,2-trimetilén-hex-4-énsavat kapunk (forráspontja: 158-159 °C/14 torr), melyet az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 23,5 g 5-metil-2,2-trimetilén-hex-4-énsav-metilészterré (forráspontj a : 108-110 °C/1866,51 Pa) alakítunk át. IR: 2980,2948, 2857,1728,1430,1080,932/cm. A fentiek szerint előállított metilészterből 20 g-ot az 1. példa a) pontjában leírt módon inetánfoszfonsav-dimetilészterreí reagáltatunk. így színtelen folyadék formájában 23,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja: 138-140 °C/19,99 Pa. IR: 3420 (széles), 2988, 2950, 2855, 1704, 1250, 1035/cm. 19 ilb) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoilvxi-6-[ (E)-7-metil-3-oxo-4,4-trimetilén-okta-l ,6-dienil]-biciklo[3.3. OJoktán 5 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánból, és a 11. példa a) pontja szerint előállított foszfonátból indulunk ki, majd az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg eljárással, 5,95 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék egy színtelen, olajos konzisztenciájú anyag. IR: 2948, 2860, 1712, 1620, 1600, 1585, 1272, 977, 948/cm. 1 le) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoilo xi-6-[ ( E)-(3R)-3-hidroxi-7-metil-4,4-trimetilénokta-l ,6-dienil)-biciklo[ 3.3.0] oktán A 11. példa b) pontja szerint előállított 5,00 g ketonból indulunk ki, és az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 2,88 g cím szerinti vegyületet (15a-hidroxi-)kapunk. IR: 3600,3510,2940,2868,1712,1600,1584,1272, 9~8,948/cm. ltd) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-7-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-okta-1,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on All. példa c) pontja szerint előállított 2,50 g vegyületből indulunk ki, és az 1. példa d) pontjában leírt módszerrel analóg eljárást valósítjuk meg. Ilyen módon 1,90 g cím szerinti vegyülethez jutunk, a termék színtelen, olajos konzisztenciájú anyag. IR: 2940,2871,1738, 976/cm. 12. példa {5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16-trimetilén- N-metánszulfonil-6a-karba-prosztaglandin-I,-karboxamid 190 mg (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimttilén-6a-karba-prosztaglandin-I, (előállítását lásd az 1. példában) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldalához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 80 mg klórhangyasav-butilésztert és 60 mg trietil-amint. Ehhez 30 perc múlva hozzáadagolunk 240 mg metil-szulfonamid-nátriumsót (ezt a sót metil-szulfonamidból és nátrium-metilátból készítjük) és 1 ml hexametilfoszforsav-triamidot, majd a reakcióelegyet 3 órán át 25 ^C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 pH-jú citrátpufferre öntjük, és azt több ízben etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kroma'ografáljuk, az eluálást 1-5% izopropanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezzük. Ilyen módon 135 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410 (széles), 2960, 2855, 1728, 976/cm. 13. példa (5E-13,14-Didehidro-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I,-karboxamid 200 mg (5E)-13,14-didehidro-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I,-t (lásd 2. példa) feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, az olda thoz 0 °C-on hozzáadagolunk 90 mg trietil-amint és °8 mg klór-hangyasav-izobutilésztert. Egy óra 20 11 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
