190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
(65:35:10) eleggyel keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetáttal végzett kromatografálással tisztítjuk. így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600,3410 (széles), 2935,1712,1602,1015/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 5a) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-(2-bróm-3-oxo-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil)biciklo[3.3.0]-oktán 6.49 g 2-oxo-3,3-trimetilén-okt-5-in-foszfonsavdimetilésztert 3,70 g N-bróm-szukcinimiddel és 5,70 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoiloxí-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánnal reagáltatunk a 2. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon. így olajos anyag formájában 5,10 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2942,2877,1712,1688,1600,1585,1451,1270, 948/cm. 5b) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-Hidroxi-6-[(3S)-2-bróm-3- hidroxi-4,4-trimetilén-non-1 -én-6-inil]-biciklo [3.3.0]oktán-3-on Az 5. példa a) pontja szerint előállított 5 g vegyületből indulunk ki, ezt a 2. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a benzoátot metanolban kálium-karbonáttal lehasítjuk és ketálhasítást végzünk. így színtelen, olajos anyag alakjában 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3410 (széles), 2955, 2930, 1738, 1600, 1407/cm. 5c) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3,0]oktán-3-on Az 5. példa b) pontja szerint előállított 1,50 g dióiból indulunk ki, és ezt a 2. példa c) pontjában ismertetett eljárás szerint dihidropiránnal és p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. Ilyen módon színtelen, olajos anyag formájában 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940, 2861, 1738,1450,1120/cm. 6. példa (5Z)-13,14-Didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 Az 5. példa szerint előállított 160 mg (5Z)-13,14- didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16- trimetilén-6a-karba -prosztaglandin-I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert 16 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten 5 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) elegyben keverünk, majdareakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-acetátot használunk. Színtelen, olajos anyag formájában 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3410 (széles), 2938, 2221, 1712, 1600, 1015/cm. 7. példa (5E)-20-Etil-13,14-didehidro-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I, 1.50 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-dec-I-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és a 2. példában leírtakkal analóg 15 módon járunk el. így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410 (széles), 2932, 2226, 1712, 1601, 1115/cm. A jelen példa címvegyületének előállítására szolgáló kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 7a) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoilox,i-6-(2-bróm-3-oxo-4,4-trimetilén-dec-l-én-6-inil)biciklo[3.3.0]oktán A 2. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el, és 12,9 g 2-oxo-3,3-trimetilén-non-5-infoszfonsav-dimetilészterből 7,40 g N-bróm-szukcinirrtidből, valamint 11,40 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formiI-biciklo[3.3.0]oktánból kiindulva 11,25 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, amely olajos konzisztenciájú anyag. IR: 2941, 2875, 1690, 1602, 1586, 1451, 1275, 948/cm. 7b) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-Hidroxi-6-([3S]-2-brótn-3- h,droxi-4,4-trimetilén-dec-l-én-6-inil)-biciklo[3.3.0]oktán-3-on A 7. példa a) pontja szerint előállított 10 g ketonból indulunk ki, és a 2. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 2,52 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3420 (széles), 2955, 2930, 1738, 1600, 1402/cm. 7i) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6- l ( IS) -2-bróm -3 ■ ( tetrahidropirán -2-il-oxi)-4,4-trimetilén-dec-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on A 7. példa b) pontja szerint előállított 2 g dióiból a 2, példa c) pontjában ismertetett eljárással analóg módon 2,45 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olajos konzisztenciájú, színtelen anyag. IR: 2942, 2862, 1737, 1453, 1120/cm. 8. példa (5E)-20-Metil-19,19,20,20-tetradehidro-16,16-trim,’tilén-6a-karbü-prosztaglandin-12 Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, és 1,50 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimctilén-non-l-én-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kiindulva 300 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos konzisztenciájú anyag formájában. ÍR: 3600, 3405 (széles), 2938, 2855, 1711, 976/cm. \ jelen példa címvegyületének előállításához sziikséges kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módón készítjük: 8a) 2-Oxo-3,3-trimetilén-okt-6-in-foszfonsav-dimetilcszter Előbb az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon ciklobutánkarbonsavat és 1-bróm-pentint reag.iltatunk. így 2,2-trimetilén-hept-5-insavat állítunk ele, amelynek forráspontja: 155-158 °C/14 torr. Ezt a savat kénsav jelenlétében metanollal észterezzük. Az így kapott 2,2-trimetilén-hept-5-insav-metilészter 1999,83 Pa nyomás alatt 108-110 °C-on forr. IR: 2965, 2950,2921,2849,1728,1430,1330,1097, 970,870/cm. Ebből - ugyancsak az 1. példa a) pontja szerinti eljárással - metánfoszfonsav-dimetilészterrel történő reagáltatással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely 39,99 Pa nyomáson 148-150 °C forráspontú színtelen folyadék. 16 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
