190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
tánfoszfonsav-dimetilészter lítiumszármazékával reagáltatok, és így a cím szerinti vegyülethez jutunk, melynek forráspontja: 145-147 °C/39,99 Pa. IR: 3420 (széles), 2982, 2948, 2851, 1702, 1250, 1028/cm. 3b) (ÍR, 55, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil])-biciklo[3.3 .OJoktán Az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el, és 11,40 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt 2- oxo-3,3-trimetilén-okt-5-in-foszfonsav-dimetilészterrel reagáltatunk. így színtelen, olajos anyag formájában 10,02 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. IR: 2942,2861,1712,1688,1620,1600,1585,1270, 981,944/cm. 3c) (ÍR, 55, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-trimetilén-non-l-én-6- in il]-biciklo[3.3.0Joktán A 3. példa b) pontja szerinti vegyidet 10 g-nyi mennyiségéből indulunk ki, és az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így 5,95 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600,3520,2937,2880,1712, 1601,1585,1270, 972, 948/cm. 3d) (ÍR, 55, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-f(E)-(3R)-3-( tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-1 -én-6-inilj-bicikloj3.3.0joktán-3-on A 3. példa c) pontja szerint előállított 5,50 g vegyületből indulunk ki, és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon észterhasítást és ketálhasítást végzünk, máj d a hidroxilcsoportokat bisz(tetrahidropiranil)-éter formájában megvédjük. így 4,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely olajos konzisztenciájú, színtelen anyag. IR: 2940, 2865, 1738, 976/cm. 4. példa (5 E)-20- Etil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-óa-karba-prosztaglandin-l, 700 mg (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-dec-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 270 mg (5E)-20-etil-18,18,19,19- tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3520, 2945, 2870,1711,1072,1020,976/cm. A védőcsoportok lehasítását az 1. példában leírt módszerrel végezzük, és így színtelen, olajos anyag formájában 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600,3505, 3410 (széles), 2940,1711,976/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon készítjük: 4a) 2-Oxo-3,3, -trimetilén-non-5-in-foszfonsav-dimetilészter Az 1. példa a) pontjával analóg módon ciklobutánsavból és l-bróm-2-hexinből kiindulva, 2,2-trimetilén-okt-4-insavat (forráspontja: 178-180 °C/14 torr) állítunk elő, majd ezt metilészterré alakítjuk át (forráspont: 128-130 °C/15 torr). Az észtert ugyancsak az 1. példa a) pontja szerint a metánfoszfonsav-dimetil-13 8 észter lítiumszármazékával reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Ennek forráspontja: 150-152 °C/13,33 Pa). IR: 3420 (széles), 2986, 2951, 2850, 1704, 1250, 1031/cm. 4b) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-4,4-trimetilén-dec-l-én-6-inil])-biciklo[3.3.OJoktán Az 1. példa b) pontjával analóg eljárással 10,0 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt 2-oxo-3,3-trimetilén-non-5-in-foszfonsav-dimetilésztei rel reagáltatunk, és így színtelen, olajos anyag formájában 8,50 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. IR: 2945, 2860, 1712, 1687, 1601, 1585, 1269, 978, 948/cm. 4c) (ÍR, 55, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-trimetilén-dec-l-én-6- inil]-biciklo[3.3. OJoktán A 4. példa b) pontja szerint előállított 8,00 g vegyületből indulunk ki, és az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így 4,85 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos konzisztenciájú anyag formájában. IR:3600,3510,2940,2881,1712,1600,1585,1272, 974, 946/cm. 4d) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6- J(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetiléndec-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on A 4. példa c) pontja szerint előállított 4,00 g vegyületből indulunk ki, és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon észterhasítást és ketálhasítást végzünk, majd a hidroxilcsoportokat bisz(tetrahidropiranil)-éter formájában megvédjük. így olajos konzisztenciájú, színtelen anyag alakjában 3,10 g cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 2940, 2860,1738, 974/cm. 5. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 4,71 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml dimetil-szulfoxiddal és 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten és 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 2,38 g kálium-terc-butilátot, és az elegyet még 45 percig 5°C-on keverjük. A vörös színű ilén-oldathoz cseppenként hozzáadunk 1,00 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-non- l-én-6-inil]-biciklo[3.3,0]oktán-3-ont 2 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 4 órán át 40 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, citromsavoldattal 4 pH- értékre megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk , máj d magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Hexán-etil-acetát (1:1) eleggyel előbb 170 mg (5Z-13,14-didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6akarba-prosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert, majd polárosabb komponensként 430 mg megfelelő 5E-vegyületet kapunk. Ezt a terméket a védőcsoportok lehasítása céljából 16 órán át 25 °C hőmérsékleten, 15 ml ecetsav-viz-tetrahidrofurán 14 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
