190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
20 ml dimetil-szulfoxiddal és 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,75 g kálium-terc-butilátot, és az elegyet további 45 percig 5 °C-on keverjük. A vörös színű ilén-oldathoz hozzáadunk 1,95 g (IR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-2-bróm- 3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ont 4 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 4 órán át 40 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, citromsavoldattal 4 pH-értékre megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Hexán-etíl-acetát (3:2) eleggyel előbb 200 mg 5Z-konfigurációjú olefint, majd polárosabb komponensként 730 mg (5E)-13,14-didehidro- 18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3520,2941, 2860,1710,1020/cm. A védőcsoportok lehasítása céljából az előbbiek szerint előállított 700 mg terméket egy éjjelen át 25 °C hőmérsékleten 25 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel keverj ük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát-ecetsav (99,9:0,1) eleggyel végzett eluálással 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3405 (széles), 2930, 2221, 1711, 1603, 1012/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 2a) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoüoxi-6-(2-bróm-3-oxo-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-ini!)biciklo[3.3. Ojoktán 1,81 g nátrium-hidrid (55%-os ásványolajos szuszpenzió) 180 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 75 ml dimetoxietánban oldott 11,8 g2-oxo-3,3-trimetilén-hept-5-infoszfonsav-dimetilésztert, majd az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük. Ezt követően 7,40 g finomra porított N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 30 percig 0 °C-on keverj ük, máj d hozzáadunk 11,40 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7- benzoil-oxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt 90 ml dimetoxi-etánban oldva, és az elegyet még 2 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán-éter (1:1) eleggyel kromatografáljuk, és így 8,92 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR:2935,2878,1712,1690,1602,1588,1450,1275, 944/cm. 2b) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-Hidroxi-6-[(3S)-2-bróm-3-hidroxi-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo [3.3.0]-oktán-3-on A 2a) példa szerint előállított ketonból 8,50 g-ot feloldunk 175 ml metanolban, majd az oldathoz-40 °C hőmérsékleten részletekben 3,60 g nátrium-bórhidridet adagolunk, és a reakcióelegyet 30 percig -40 11 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (15-epimerek elegye) 250 ml metanolban oldjuk, majd 3,60 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és egy éjjelen át 25 °C- on keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban betöményítjük, majd éterrel hígítjuk és nátrium-klond-oldattal semlegesre mossuk. Ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 16 órán át 25 °C-on 300 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálással, amit éter-metilén-diklorid eleggyel végzünk, előbb 2,10 g 15/í-hidroxi-vegyületet (PG-számozás), majd polárosabb komponensként 2,90 g cím szerinti vegyületet (PG-nómenklatúra szerint 15a-hidroxi-) kapunk, színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2957, 2931, 1738, 1600, 1405/cm. 2c) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-ü-oxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán-2-ü-oxi)-4,4-trirnetilén-okt-1 -én-6-inil]-biciklo [3.3.0] oktân-3-on A 2. példa b) pontja szerint előállított a-alkoholból 2 g-ot, továbbá 20 mg p-toluolszulfonsavat és 2 g dihidropiránt feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, és az oldatot 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezt követően az oldatot metilén-dikloriddal hígítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és utána nátríum-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát fedett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán-éter (6:4) eleggyel végezzük, és így 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2938, 2865, 1735, 1452, 1121/cm. 3. példa (5E)-20-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 1,50 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 630 mg (5E)-20-metil-18,18,19,19- ti'tradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin- I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3520, 2940, 2862, 1712,1070, 1020, 974/cm. A védőcsoportok lehasítását az 1. példában leírtak szerint végezzük, és így színtelen, olajos anyag formájában 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3520, 3405 (széles), 2938, 2862, 1710, 972/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 3 a) 2-Oxo-3,3-trimetilén-okt-5-in-foszfonsav-dimetdészter Az 1. példa a) pontjával analóg eljárással, ciklobutánkarbonsavból és l-bróm-2-pentinből kiindulva 2,2-trimetilén-hept-4-insavat (forráspontja: 159-160 °C/15 torr) állítunk elő, majd ezt metilészterré alakítjuk át (forráspontja: 111-112 °C/1999,83 Pa). Ezt az észtert ugyancsak az 1. példa a) pontja szerint a me-12 7 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
