190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 190.901 10 szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3520, 3410 (széles), 2937, 2860, 1710, 972/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: la) 2-Oxo-3,3-trimetilén-hept-5-in-foszfonsav-dimetilészter 44,52 g diizopropil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C-on hozzáadunk előbb 265 ml 1,66 mólos hexános butil-lítium-oldatot, majd 20,02 g ciklobutánkarbonsavat. Az elegyet ezután még 30 percig -10 °C-on keverjük, majd 31,92 g l-bróm-2-butint csepegtetünk hozzá, és a keverést 25 °C-on 16 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 600 ml jeges vízre öntjük, 2 n sósavval pH = 4 értékre megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot desztillációval tisztítjuk. Ilyen módon 18 g 2,2-trimetilén-hex-4-insavat kapunk, amely 1999,83 Pa nyomás alatt MOHS °C-on forr. IR: 3520,2985,2961,1700,1425,1408,1100,1035, 920, 880/cm. Észterezés céljából az így kapott sav 14 g-nyi mennyiségét 200 ml metanolban, 2 ml tömény kénsav jelenlétében 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 150 ml jégre öntjük és éterrel extraháljuk. A kivonatot előbb nátrium-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az étert vákuumban elpárologtatjuk. Ezután vákuum-desztillációt végzünk, és így 13 g 2,2-trimetilén-hex-4-insav-metilésztert kapunk, melynek forráspontja: 92-94 °C/1999,83 Pa. IR: 2985, 2951,2921,2858,1725,1431,1330,1099, 978, 875/cm. 21,35 g metánfoszfonsav-dimetilészter 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 200 ml 1,7 mólos hexános butil-lítium-oldatot. 20 perc múlva ehhez az oldathoz az előbbiekben előállított 13 g észtert csepegtetjük hozzá 50 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet további 5 órán át -70 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 12 ml ecetsavat, és az elegyet vákuumban messzemenően bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot metilén-dikloriddal többször extrahálj uk. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, és így színtelen folyadék alakjában 15,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja: 133-139 °C/66,66 Pa. IR: 3420 (széles), 2988, 2952, 2850. 1702, 1251, 1030/cm. lb) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-4,4-trimetilén-okt-l -én-6-inil])-biciklo[3.3.0J oktán 980 g nátrium-hidrid 200 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetünk az la) pont szerint előállított 11,62 g foszfonátot 120 ml dimetoxi-etánban oldva, majd az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadunk 11,40 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-di- 6 oxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánt 120 ml dimetoxi-etánban oldva, és az elegyet még 2 órán át 0 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 800 ml telített ammónium-klorid-oldatra önjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán-éter (1:1) eleggyel kromatografáljuk, és így 9,10 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2940,2859,1712,1686,1621,1600,1584,1270, 980, 942/cm. le) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-trimetilén -okt-l-én-6- inil]-biciklo[3.3.0] okián Az lb) pont szerint előállított ketonból 8,10 g-ot feloldunk 200 ml metanolban, és az oldathoz H0 °C- on 3,60 g nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percig -40 °C-on keverjük, majd 2 liter éterrel hígítjuk, és alkalmanként 50 ml nátrium-klorid-oldattal többször kirázzuk. Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során eluálószerként éter-hexán (7:3) elegyet használunk. Ilyen módon 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600,3520,2938,2881,1713,1601,1586,1275, 970, 943/cm. A fenti termék mellett polárosabb komponensként még 3,55 g 15/ő-hidroxi-vegyületet (PG-számozás) kapunk. Id) (IR, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)~ 6-[(E)-(3R)-3-tetrahidropirán-2-il-oxij-4,4-írímetilénokt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on Az 1. példa c) pontja szerint előállított 4,9 g vegyületet 150 ml metanolban egy éjjelen át 2,25 g vízmentes kálium-karbonáttal keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 liter éterrel felvesszük, vízzel kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 4,75 g nyers dióit kapunk, amit 170 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverünk. Ezt a reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során eluálószerként hexán-etil-acetát (3:7) elegyet használunk. így 2,95 gketo-diolt kapunk, ezt 100 ml metilén-dikloridban oldjuk, majd az oldathoz 0°C-on 4 g dihidropiránt és 30 mgp-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és metilén dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen, hexán-etil-acetát (7:3) eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon 3,92 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2941, 2868,1738, 972/cm. 2. példa (5E)-13,14-Didehidro-18,18,19,19-tetradehidro- 16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 9,40 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
