190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 190.901 8 A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, továbbá a trombociták aggregációjának gátlására is alkalmasak. Ezért az (I) általános képletű új karbaciklinszármazékok farmakológiai szempontból értékes hatóanyagok, nevezetesen a megfelelő prosztaglandinokhoz képest - hasonló hatásspektrum mellett - nagyobb specifitásukkal és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatásukkal, valamint a PGI,-höz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyfokú szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken végzett vizsgálatokkal, így például tengerimalacok csípőbelén vagy nyulak izolált légcsövén mutattuk ki, amikor is lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet észlelni, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata, akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva agyvérzés, apoplexia kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, atheraszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére, illetve kezelésére, sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmasak, védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, valamint a májsejteket és a hasnyálmirigy sejtjeit. A szóban forgó új vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (pl. hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vérlemezkekészítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Az új karbaciklin-származékok még antiproliferativ és antidiarrhoegén tulajdonságokkal is rendelkeznek. A jelen találmány szerinti új karbaciklineket még például /1-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. A találmányunk szerinti eljárással előállított és a PGE,-gyeI összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztünk. A vegyületek trombocita-aggregáció gátlását hasonlítottuk össze. A kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja be. A vizsgált vegyület példaszáma A trombocita-aggrcgációt gátló hatás 1. példa 8,75 2. példa 6,13 5. példa 12,22 PGE, 1,00 Vizsgálataink igazolják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek (1., 2. és 5. péida vegyületei) a trombociták aggregációját 6-12- szer jobban gátolják, mint a PGE,. A vegyületeket embereknél 1-1500 /xg/kg/nap dóz sban alkalmazzuk. A gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01-100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébrenlevő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 /ug/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hoszszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE, vagy PGA,, emellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE,, illetve kardiális arritmiát, amit a PGA, szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE,-höz és a PGA,-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi simaizmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyás úná. Parenterális alkalmazás céljaira steril, injekciós, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alk almazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulák alkalmasak. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat, illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A találmány szerinti hatóanyagok, a galenusi gyógyszerkészítményekhez szokásosan használt és ismert segédanyagokkal kombinálva, példának okáért vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. 1. példa (5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16-trimetilén(a-karba-prosztaglandin-I, 9,36 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid 20 ml dimetil-szulfoxiddal és 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten és 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,74 g kálium-tercbutilátot, és az elegyet még 45 percig 5 °C-on keverjük. A vörös színű ilén-oldathoz hozzáadunk 1,65 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-([E)(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okt'-én-6-inil]-biciklo-[3.3,0]oktán-3-ont 2 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 3 órán át 35 °C-on keverjük. Ezután jeges vízre öntjük, citromsavoldattal 4 pH-értékre megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szá) ítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk. Hexán-etil-acetát (1:1) cleggyel előbb 280 mg Z-konfigurációjú olefint, majd polárosabb komponensként 700 mg (5E)- 8,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I,-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR (CHCI-): 3520, 2940, 2860, 1710, 1073, 1019, 972/cm. A védőcsoportok lehasítása céljából az előbbiek szerinti olefinezési reakcióval kapott 650 mg terméket 24 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten 20 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát-ecetsav (99,9:0,1) eleggyel végzett eluálással 320 mg cím 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
