190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 '90.901 6 tást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A szilíléter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük. Oldószerként például a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dioxán, a metilén-dikiorid stb. alkalmas. A hasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az acilcsoportok elszappanosítását például egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de előnyösen metanolt használunk. Az alkálifém-karbonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a káliumvegyületek alkalmazása különösen előnyös. Az alkáliföldfém-karbonátok és -hidroxidok közül példának okáért a kalcium-karbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát használata előnyös. A reakciót -10 °C-tóI 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on valósítjuk meg. O II Az R, helyén álló -C NHR3 általános képletű amidcsoportot a szakemberek számára ismert módszerekkel lehet kialakítani. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R, = H) először egy tercier amin, mint például tríetil-amin jelenlétében klórhangyasav-izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át. A vegyesanhidridet azután a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniával (R. = H) reagáltatjuk. Ezt a reakciót valamilyen inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban. dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, vagy ilyen inert oldószerek elegyében valósítjuk meg, és-30 °C—I- 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban-előnyösen 0°C és 30 °C között dolgozunk. Egy további lehetőség az R, helyén álló-CONHR. általános képletű amidcsoport kialakítására, hogy az (I) általános képletű 1-karbonsavat (R,=H). a szabad hidroxilcsoportok adott esetben végzett átmeneti megvédése után, valamilyen (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben R3jelentése az előbbiekben megadott. Karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű izocianátok reakcióját adott esetben valamilyen tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett folytatjuk le. Ezt a reakciót oldószer nélkül, vagy valamilyen inert oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-dikloridban, dietil-éterben vagy toluolban valósítjuk meg, és -80 °C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C-30 °C között dolgozunk. Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztán-részben hidroxílcsoporto(ka)t tartalmaz, úgy ez(ek) is reakcióba Iép(nek). Ha végső soron olyan végterméket kívánunk előállítani, amely a prosztán-részben szabad hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, úgy célszerűen olyan vegyületekből indulunk ki, amelyekben a szóban forgó csoport(ok) előnyösen valamilyen könynyen lehasítható éterjellegű csoporttal vagy acilcsoporttal védve van(nak). A kiindulási anyagként szolgáló (II) és (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) képletű aldehidet (lásd: DE-OS 28 45 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) önmagában ismert módon egy (VIII) általános képletű foszfonáttal - ahol D, E és R, jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatunk. Ezt a reakciót valamilyen deprotonáló szer, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-tercbutilát jelenlétében folytatjuk le, és így egy olyan (IX) általános képletű ketont kapunk, melyben X helyén hidrogénatom van. Amennyiben a reakciót még egy brómozószer, mint például N-bróm-szukcinimid jelenlétében valósítjuk meg, úgy olyan (IX) általános képletű ketonhoz jutunk, melyben X brómatomot képvisel. A ketocsoportnak cink-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukálása, illetőleg alkil-inagnézium-bromiddal vagy alkil-lítiummal végzett reakció után az epimereket elválasztjuk, és így a (X) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezután az észtercsoportot például metanolban kálium-karbonáttal elszappanosítjuk, és adott esetben a kettős kötést hidrogénezzük, vagy adott esetben dihidropiránnal éterezést végzünk, és adott esetben például kálium-terc-butiláttal dimetil-szulfoxidban hidrogén-bromidot hasítunk le, majd ketálhasítást végzünk vizes ecetsavval, és a szabad hidroxilcsoportokat adott esetben funkcionálisan módosítjuk, például dihidropiránnal végzett éterezési reakcióval. Ilyen módon a (XI) általános képletű ketonokat állítjuk elő. Ezután olefinező reakciót végzünk foszfono-ecetsav-trietilészterrel vagy foszfono-ecetsav-trimetilészterrel, amit lítium-alumínium-hidriddel történő redukálás követ. Ilyen módon a kettős kötés vonatkozásában izomer (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk, és az izomereket adott esetben szétválaszthatjuk. A (IX) általános képletű vegyületek ketocsoportját nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd az epimereket adott esetben szétválasztjuk. Az észtercsoportot például kálium-karbonáttal metanolban elszappanosítjuk, és vizes ecetsavval ketálhasítást végzünk, majd az epimereket adott esetben szétválasztjuk. Ilyen módon a (XII) általános képletű ketonokat kapjuk meg, végül a hidroxilcsoportoknak például dihidropiránnal - katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében - végzett éterezése útján jutunk a (II) általános képletű kiindulási vegyületekhez. A (VIII) általános képletű foszfonátokat önmagában véve ismert módon állítjuk elő. Úgy járunk el, hogy egy (XIII) általános képletű észtert, ahol n, D, E és R4 jelentése az előbbiekben már megadott, míg Rx valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a metil-foszfonsav-dimetilészter anionjával reagáltatunk. A (XIII) általános képletű észtereket ugyancsak önmagában ismert módon egy (XIV) általános képletű dianion és egy (XV) általános képletű halogénvegyület reagáltatásával állítjuk elő. Az említett (XIV) és (XV) általános képletben n, D, E és R4 jelentése az előbbiekben megadott, míg Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
