190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6-[(E)-(3R)-7-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetiIén-okta-l,6-dienil]-bicikIo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és a 15. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így polárosabb termékként 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410, 2938, 2858,1160,1015, 974/cm. 21. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-3-oxa- 18,18,19,19,-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-metilészter 100 mg (5E)-13,14-didehidro-20-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2 (az 5. példa szerint előállított termék) 20 ml metilén-dikloriddal és 5 ml dimetoxietánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten addig csepegtetünk éteres diazo-metán-oldatot, amíg a reakcióoldat sárga színe tartósan megmarad. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást 2% izopropil-alkoholt tartalmazó metiléndikloriddal végezzük. Ilyen módon 80 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 2942, 2860, 2228,1742,1135/cm. 22. példa (5E)-3-Oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-acetilamid 255 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16.16- trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ll,15- bisz(tetrahidropiranil)-éter (lásd a 15. példában) 5 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk előbb 63 mg trietil-amint, majd 0 °C hőmérsékleten 2 ml acetonitrilben oldott 48 mg acetil-izocianátot adagolunk az elegyhez. Ezután az elegyet 2 órán át 20 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml 5 pH-jú citrátpufferrel hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékot 18 órán keresztül 10 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65:35:10) elegygyel keverjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3% izopropil-alkoholt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így színtelen, olajos anyag formájában 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3500, 3410, 2950, 2862,1725, 1138, 976/ cm. 23. példa (5E)-3-Oxa-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16.16- trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-karboxamid 196 mg (5E)-3-oxa-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 65 mg trietil-amint és 90 mg klór-hangyasav-izobutil-észtert. Egy óra múlva 15 percen át száraz ammóniagázt vezetünk az oldatba, majd az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Feldolgozás céljából az ele-27 gyet 5 pH-jú citrátpufferrel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot előbb nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett végzett szárítás i tán vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2% izopropanolt tartalmazó metilén-dikloriddal kromatografáljuk. Ilyen módon 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3495, 3410, 2955, 2868, 1662, 1135, 976/cm. 24. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-3-oxa-18,18,19,19- t’tradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid 192 mg (5E)-13,14-didehidro-20-metil-3-oxa-18.18.19.19- tetradehidro-16,16-trimetilén-6akarba-prosztaglandin-I2 4 ml acetonnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 59 mg trietil-amint és 80 mg klór-hangyasav-izobutilésztert. 30 perccel később az elegyhez 240 mg 1-amino- 2,3-dihidroxi-propánt adunk 3 ml acetonban és 5 ml í cetonitrilben oldva. Az elegyet 2 órán át 20 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az £ luálást 20% izopropil-alkoholt tartalmazó metiléndikloriddal végezzük. Termékül 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2952, 2865, 2221, 1653, 1135,1030/cm. 25. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-3-oxa-18,18,19,19- t’tradehidro-16,16-trimetdén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacilészter 200 mg (5E)-13,14-didehidro-20-metil-3-oxa-18.18.19.19- tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-t feloldunk 8 ml acetonban, majd í z oldathoz hozzáadagolunk 150 mg cu-bróm-acetofenont és 2 ml trietil-amint, és ezt követően az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 200 ml étert adunk, és azt előbb vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáioljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatoglafálással tisztítjuk, ennek során eluálószerként 2% ícetont tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így 190 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: 3600, 2950, 2866, 2225, 1748, 1708, 1138, 1028/cm. 26. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-3-oxa-18,18,19,19- t’tradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal képzett sója 168 mg (5E)-13,14-didehidro-20-metil-3-oxa-18.18.19.19- tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2 34 ml acetonitrillel készült oldatához 70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt, 0,2 ml vízben oldva. Az elegyet keverés közben hagyjuk lehűlni, majd 16 óra múlva az oldószert dekantáljuk, és a ma-28 15 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
