190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
tilén-dikloridban 0,45 dihidropiránnal és 5 mg p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk 0 °C hőmérsékleten. 30 perc múlva az elegyet éterrel hígítjuk, majd nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel kirázzuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálással, melynek során eluálószerként hexán-éter (1:1) elegyet használunk, 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2945, 2880,2210,1736/cm. 17c) 2-{(E)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)-3-(íetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-ol 0,66 g foszfonecetsav-trietilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 280 mg kálium-terc-butilátot. Az oldatot 10 percig keverjük, ezután hozzáadunk a 17. példa b) pontja szerint előállított ketonból 0,8 g-ot 8 ml toluolban oldva, majd az egész reakcióelegyet 18 órán keresztül 24 °C-on keverjük. Ezt követően 100 ml éterrel hígítjuk, egyszer vízzel, majd egyszer 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, ezután vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán-éter (1:1) eleggyel szilikagélen keresztül szűrjük. Ilyen módon 0,81 g telítetlen észtert kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2942, 2873, 2210, 1700, 1650/cm. Az előbbiekben előállított 0,8 g észter 25 ml éterrel készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadagolunk 220 mg Iítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet még 30 percig 0 °C-on tovább keverjük. Ezután a reagens feleslegét cseppenként hozzáadott etil-acetáttal megbontjuk, majd az elegyhez 1 ml vizet adunk, 2 órán keresztül 20 °C-on keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, éter-hexán (3:2) eleggyel kromatografáljuk. Ennek során kevésbé poláros vegyületként 230 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos konzisztenciájú anyag formájában. IR: 3600, 3450, 2940, 2215/cm. 18. példa (5E)-3-Oxa-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 A 15. példában leírtakkal analóg módon, 300 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)- 6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-olból kiindulva 140 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olajos konzisztenciájú, színtelen anyag. IR: 3600, 3410 (széles), 2932, 1732, 1600, 972/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 18a) 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2- il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén)-etán-l-ol 25 1 14 2,1 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és a 15. példa a) pontjában leírt eljárást valósítjuk meg. Az izomerek kromatografálással történő elválasztása során kevésbé poláros vegyületként előbb 0,6 g 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd színtelen, olajos anyag formájában 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3420, 2942, 2865,1600,972/cm. 19. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 A 15. példában leírtakkal analóg módon végzett eljárással, 200 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi-)-6-[(3S))-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4,4-trimetilén-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból kiindulva 89 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olajos konzisztenciájú, színtelen anyag. IR: 3600, 3406 (széles,) 2930, 2862, 2221, 1730, 1600/cm. A fenti címvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 19a) 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-nona-1,6-diinil]-biciklo [3.3.0] oktán-3-ilidén) - etán-l-ol 1,5 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki, és a 15. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így kevésbé poláros vegyületként előbb 420 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4,4-trimetilén-nona,l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd polárosabb vegyületként 820 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420,2948, 2862,2225,1600/cm. 20. példa (5 E)-18,19-Didehidro-l 9-metil-3-oxa-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 250 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-7-metil-4,4-trimetilén-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén]-etán-l-olból indulunk ki, és a 15. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag formájában 110 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. IR: 3600, 3415 (széles), 2942, 2860, 1734, 1601, 976/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 20a) 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3E)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-7-metil-4,4-trimetilén-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 3 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-26 90.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
