190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
az elegyet 10 percig keverjük, és 40 ml toluolban oldott 4 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ont adunk hozzá. A reakciőelegyet ezután 18 órán át 24 °C-on keverjük, majd 400 ml éterrel hígítjuk, és előbb egyszer vízzel, majd egyszer 20%-os nátriumhidroxiddal kirázzuk, ezután vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán-éter (1:1) eleggyel szilikagélen keresztül szűrjük. Ilyen módon 4 g telítetlen észtert kapunk színtelen, olajos anyag formájában. IR: 2940, 2870,1700,1652, 972/cm. Az előbbiekben előállított 4 g észter 130 ml éterrel készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadagolunk 1,1 glítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet még 30 percig 0 °C-on tovább keverjük. Ezután a reagens feleslegét cseppenként hozzáadott etil-acetáttal megbontjuk, majd az elegyhez 6 ml vizet adunk, 2 órán keresztül 20 °C- on keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, éter-hexán (3:2) eleggyel kromatografáljuk. Ennek során kevésbé poláros vegyületként előbb 1,1 g 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos konzisztenciájú anyag formájában. IR: 3600, 3450, 2940, 2865, 1600, 974/cm. 16. példa (5Z)-3-Oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 490 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-[(tetrahidropírán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil]-bicik!o[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból indulunk ki, és a 15. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 220 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3400 (széles), 2930,1732, 1600, 972/cm. 17. példa (5E)-13,14-Didehidro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 260 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 60 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a reakciőelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően hozzáadunk 82 mg bróm-ecetsavat 2,5 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, ezután éterrel hígítjuk, és négy ízeben, alkalmanként 15 ml 4%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. Ezt a kivonatot 10%-os kénsavval 0 °C-on pH=3 értékre megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 250 mg (5E)-13,14-didehidro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandín-I2-l 1,15-bisz(tetra-23 hidropiranil)-étert kapunk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 18 órán keresztül 12 ml ecetsr v-víz-tetrahidrofurán eleggyel 25 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyhez toluolt adunk és bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen, fokozatosan növekedő mennyiségben 0,1-1% ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így színtelen, olajos anyag formájában 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3680,3400(széles), 2930,2225,1730,1602/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: l7a) (IR, SS, 6S, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropirán- 2 il-oxi)-4,4-trimetilén-okí-l -én-6-inilj-biciklo[3.3.0]-oktán 3 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-(2-bróm-3-oxo-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil)biciklo[3.3.0]oktán 70 ml metanollal készített oldatához -40 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadagj)lunk 1,2 g nátrium-bór-hidridet, és az elegyet -40 °C-on 45 percig keverjük. Az elegyet ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (15-epimerek elegye) 100 ml metanolban oldjuk, 1,2 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és 20 órán át 23 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd éterrel hígítjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az oldatot ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, eluálószerként éter-hexán (3:2) elegy alkalmazása mellett előbb 0,8 g 15/í-konfigurációjú alkoholt, majd polárosabb komponensként 0,9 g 15a-konfigurációjú vegyületet (PG-nómenklat ira) kapunk színtelen, olajos anyag formájában. 25 ml metilén-dikloridban feloldunk 0,8 g fenti aalkoholt, 8 mg p-toluolszulfonsavat és 0,7 g dihidropiránt, majd az oldatot 45 percig 0 °C-on keverjük. Ezt követően a reakciőelegyet éterrel hígítjuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánéter (7:3) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk, és így színtelen, olajos anyag formájában 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940, 2875, 1450, 948/cm. Í7b) (ÍR, 55, 65, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén(>kta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on A 17. példa a) pontja szerint előállított 1,1 g vegyületet feloldjuk 12 ml dimetil-szulfoxid és 5 ml tetiahidrofurán elegyében, majd az oldathoz 325 mg kálium-terc-butilátot adunk, és azt 2 órán át 22 °C-on keverjük. Az oldatot ezután 50 ml vízzel hígítj uk és három ízben, alkalmanként 50 ml éter-hexán (3:2) elegygyel extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 órán keresztül 30 ml ecetsav-víztetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Éterrel 0,6 g olajos konzisztenciájú anyagot eluálunk, ezt 20 ml me-24 13 190.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
