190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
múlva 0 °C-on 10 percig ammóniagázt vezetünk az elegybe, majd azt egy órán át 25 °C-on állni hagyjuk. Feldolgozás céljából az elegyet vízzel hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot 1-5% izopropanolt tartalmazó kloroform-izopropanol eleggyel szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, és így színtelen, olajos anyag formájában 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 3450, 3405, 2955, 2868, 2220, 1670, 1588/cm. 14. példa (5E)-I8,19-Didehidro-19-klór-16,16-trimetilén-6akarba-prosztaglandin-I2 2 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-7-klór-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból az 1. példában ismertetett Wittig-reakcióval (6 óra időtartam, szobahőmérsékleten), majd a védőcsoportok lehasításával 130 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos anyag formájában. IR: (film): 3500 (széles), 2930, 2850, 1710, 1660, 975/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási anyagokat az alábbiakban leírt módon készítjük: 14a) 6-Klór-2-oxo-3,3-írimetilén-hept-5-én-foszfonsav-dimetil-észter 45 g diizopropil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához - 30 °C-on előbb 267 ml 1,66 mólos hexános butil-lítium-oldatot, majd 20,2 g ciklobutánkarbonsavat adagolunk. Ezt követően az elegyet még 30 percig -10 °C hőmérsékleten utánakeverjük, majd hozzácsepegtetünk 30 g l,3-diklór-butén-(2)-t. A reakcióelegyet további 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízre öntjük, 2 n sósavval pH = 4-re megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillációval tisztítjuk. így 22,3 g 5- klór-2,2-trimetilén-hex-4-énsavat kapunk, melynek forráspontja: 146-150 °C/4 torr. Ezt az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel észterezzük, és így 21 g 5- klór-2,2-trimetilén-hex-4-énsav-metilésztert kapunk, melynek forráspontja: 107-110 °C/433,288 Pa. IR: (film): 2970, 2950, 2890, 1735, 1665, 1195, 1170/cm. Ezt a 21 g metilésztert ugyancsak az 1. példa a) pontja szerint metánfoszfonsav-dimetilészterrel reagáltatjuk, és így 20,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen folyadék formájában. IR: (film): 3400, 2980, 2945, 2850, 1710, 1666, 1260, 1030/cm. 14b) (ÍR, 55, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-7-klór-3-oxo 4,4-trimetilén-okta-1,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán Az 1. példa b) pontjában ismertetett eljárással, 6 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6- formil-biciklo[3.3.0]oktánból és a 14. példa a) pontja szerint kapott foszfonátból kiindulva, 6,2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, olajos konzisztenciájú anyag formájában. 21 12 IR: (film): 2950, 2855, 1720, 1670, 1630, 1600, 1583,1270, 715/cm 14c) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-7-klór-3-hidroxi-4,4-trimetilén-okta-1,6-dienil]-biciklo[3.3.0) oktán A 14. példa b) pontja szerint előállított 6,2 g a, ßtelítetlen ketonból indulunk ki, és az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag formájában 3,2 g cím szerinti vegyületet (15a-alkohol) kapunk. IR: (film): 3500 (széles), 2950, 2860, 1720, 1665, 1600,1580,1270,715/cm. 14d) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(Teirahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-7-klór-3-( tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-okta-1,6-dienil]-biciklo[3.3.0)-oktán-3-on A 14. példa c) pontja szerint előállított 3,1 g vegyületből indulunk ki, és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen, olajos anyag formájában 2,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk. IR: (film): 2940, 2870, 1735, 1665, 1180, 1125, 1080,1020/cm. 15. példa (5E)-3-Oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 510 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán- 2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-etán-l-ol 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 113 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően hozzáadunk 166 mg bróm-ecetsavat 5 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, ezután éterrel hígítjuk, és négy ízben, alkalmanként 25 ml 4%os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. Ezt a kivonatot 10%-os kénsavval 0 °C-on pH = 3 értékre megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 440 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 25 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül 30 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Ezután az elegyhez toluolt adunk és bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen, fokozatosan növekedő mennyiségben 0,1-1% ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így színtelen, olajos anyag formájában 283 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR (CHClj): 3680, 3400 (széles), 2930,1730,1600, 1425,970/cm. A jelen példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 15a) 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropirán-2- il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- trimetilén-okt-l-én-6-iniI]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-eíán-l-ol 3,32 g foszfonoecetsav-trietilészter 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,42 g kálium-terc-butilátot, majd 22 90.901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
