190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására

31

190.900

32

juk, az eluálást kloroform-metanol 20:1 arányú elegygyel végezzük. 2,7 g (17,4%074-benzhidril-homopiperazin-l-il-etanolt kapunk, olaj formájában.

IR (tiszta) cm-': 3400;

NMR (CDCI3) <5: 1,6-1,9 (2H, m), 2,5-2,9 (10H, m),

3.08 (1H, s), 3,52 (2H, t, J = 6), 4,57 (1H, s), 7,0-7,5 (10H, m).

(2) 2,6 g 4-benzhidril-homopiperazin-l-il-etanolt az 1. referenciapélda (2) lépésében leírtak szerint diketénnel reagáltatva 2,7 g (81,8%) 2-(4-benzhidrilhomopiperazin-l-il)-etil-acetoacetátot kapunk, olaj formájában.

IR (tiszta) cm-1: 1735,1715;

NMR (CDCI3) <3: 1,6-1,9 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,5-2.9 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 6),4,57

(1H, s), 7,1-7,5 (10H, m).

4. Referenciapélda

(1) 1-Piperazinil-etanolt benzil-bromiddal az 1. referenciapélda (1) lépésében leírtak szerint benzilezve 4-benzil-l-piperazinil-etanolt kapunk, olaj formájában, a hozam 80,8%.

NMR (CDCI3) <3: 2,42 (10H, m), 3,33 (1H, s), 3,49

(2H, s), 3,59 (2H, t, J = 5), 7,23 (5H, s).

(2) A kapott 4-benzil-l-piperazinil-etanolt az 1. referenciapélda (2) lépésében leírtak szerint diketénnel reagáltatva 2-(4-benzil-l-piperazinil)-etil-acetoacetátot kapunk, olaj formájában, a hozam 90,2%. NMR (CDClj) <5: 2,26 (3H, s), 2,47 (8H, s), 2,61 (2H,

t, J = 6), 3,41 (2H, s), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, t,

J = 6), 7,21 (5H, s).

5. Referenciapélda

(1) 5 g l-(2-piridil)-piperazin, 9 g kálium-karbonát por és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 5,74 g etilén-bróm hidrint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diklór-metán-metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. 4,68 g (73,7%) kristályos 4- (2-piridil)-l-piperazinil-etanolt kapunk, olvadáspontja 82,5-84 °C.

(2) 4,65 g 4-(2-piridil)-l-piperazinil-etanol 3 ml toluollal készült oldatához keverés közben, 70-80 °C- on 2,26 g diketént csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást diklór-metán-metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. 5,12 g (78,3%) 2-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]etil-acetoacetátot kapunk, olaj formájában.

IR (tiszta) cm-1: 1740,1715;

NMR (CDClj) <5: 2,26 (3H, s), 2,47-2,79 (6H, m),

3,40-3,64 (6H, m), 4,27 (2H, t, J = 6), 6,43-6,69

(2H, m), 7,24-7,56 (1H, m), 8,02-8,18 (1H, m).

6. Referenciapélda

(1) 1-Piperazinil-propanolt benzhidril-bromiddal reagáltatunk az 1. refenciapélda (1) lépésében leírt módon. Kristályos 4-benzhidril-l-piperazinil-propanolt kapunk, olvadáspontja 126-128 °C, a hozam 76,3%.

(2) A fenti lépésben kapott 4-benzhidril-l-piperazinil-propanolt az 1. referenciapélda (2) lépésében leírt módon diketénnel reagáltatva 3-(4-benzhidril-lpiperazinil)-propil-acetoacetátot kapunk, olaj formában, a hozam 96,3%.

NMR (CDCLj) <5: 1,62-1,98 (2H, m), 3,40 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,8), 4,20 (1H, s), 7,10-7,49 (10H, rn).

7. Referenciapélda

A 2. referenciapélda (1) lépésében leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj,

IR (tiszta) cm-1: 3380, NMR (CDCL3) <3: 2,53-2,89 (7H, m), 3,01-3,25 (4H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,4), 6,82-7,44 (4H,m);

4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olvadáspontja 107-108°C;

4-(2-metil-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj;

4-(4metoxi-fenil)-l-piperazinil-etanol, olvadáspont:

87,5-88 °C;

4-fenil-l-piperazinil-etanol, olvadáspontja 80-81,5

°C;

4-(3-klór-4-metil-fenil)-l-piperazinil-etanol, olvadáspontja 91-93 °C;

4-(2,3-diklór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj;

4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj.

8. Referenciapélda

Az 1. referenciapélda (2) lépése szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

2-[4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát,

olaj;

2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát,

olaj;

2-[4-(2-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát,

olaj;

2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát,

olaj;

2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil-acetoacetát, olaj ; 2-[4-(3-klór-4-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj;

2-[4-(2,3-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacet.ít, olaj;

2-[4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetit, olaj.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű dihidropiridinszármazékok - a képletben

R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l^l szénatomos)alkilcsoport,

R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1~4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport,

R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1- 4 szénatomos alkoxí- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17