190894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
3 190.894 4 ABq.J = 11Hz, -CH,-), 3,8 (4H. s, N-CH,-CH,-N). 3,4 (3H. s, -OCH,). 2. példa 2-[2-(2-metoxi-l ,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin 3,0 g 2-bróm-2-ciano-l,4-benzodioxant 60 ml vízmentes metanolban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük; ezt követően 100 mg nátriummetoxidot adunk az oldathoz. Az oldatot 0-10 °C hőmérsékleten 15-30 percig keverjük, majd 0,825 getilén-diamint, ezután 2 perc alatt 3 ml 5n metanolos sósavat csepegtetünk hozzá. Az oldatot további 30 percig '3-10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre fölmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet az 1. c) példa szerint dolgozzuk fel, a kapott 5 anyagot vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, eredmény az 1. példában megadottal azonos. Hozam: 2,7 g. A 3-11. példáknál az 1. példa szerint járunk el; metanol helyett a megfelelő R'OH alkoholt alkalmaz- 10 zuk: Az 1-11. példák szerint RS konfigurációjú vegyületeket kapunk. Az előállított vegyületek jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat Pc la R, száma O.p. Hozam Számított % érlékek kapott % értékek C H N Összegképlet 3 -Et 206-210 43 53,98 6,10 9,69 CkH^N.O^CIIHH.O 53,70 5,91 9,62 4 n-Pr 95-97 22 64,10 6,92 10,68 cI4h1sn,o, 63,89 7,13 10,40 5 i-Pr 100-102 19 63,02 6,99 10,50 C!4H„N,0,/4H,Q 63,31 7,15 10.41 6 n-Bu 92-93 24 65,20 7,30 10.14 65,13 7,37 10,06 7 allil 73-76 55 64,60 6,20 10,76 c14Hl(,N,o., 64,20 6,20 10,60 8 -CH.Ph 139-141 16 68,34 5,95 8,86 ClliH.sN,0.,/3H,0 68,18 5,82 8.72 9 -(CH,),Ph 165-166 57 63,24 5,87 7,76 C|1)H,„N,0,HC1 63,17 5,94 7,64 10 -(CH,),OH 142-145 41 59,08 6,10 10,60 Ci.iHisN,04 59,20 6,46 10,41 11 -(CH,)4OH 29 * a kapott szabad bázis olajos termék, R,0,56 (kloroform/mctanol 4:1 v/v). a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel ellenőrizzük. 40 1 1. A pre- és posztszinapríkus adrenerg a-receptorra gyakorolt antagonista hatás vizsgálata izolált szerven A preszinaptikus adrenerg a3-receptoron kifejtett 45 antagonista hatás első biológiai szűrővizsgálatát úgy végeztük, hogy meghatároztuk a pA, értékeket donidinnel szemben - mely jól ismert preszinaptikus adrenerg «-receptor agonista - a patkány ondóelvezető csatornáján (vas deferens), melyet 0,1 Hz frekven- 50 ciával stimuláltunk, J. C. Doxey és munkatársainak módszere szerint [Br. J. Pharmac., 60, 91 (1977)]. Ez az in vitro modell különösen alkalmas a preszinaptikus hatékonyság izolált szerven végzett, első szűrővizsgálatára, mivel az ondóelvezető csatorna egyik 55 élettani jellemzője éppen az, hogy posztszinaptikus receptorai kívülről bevitt (exogén) hatóanyagok számára különösen hozzáférhetetlenek. Ezért a posztszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett hatást egy másik szöveten, a patkány anococcygeális izmán 60 állapítottuk meg. A noradrenalínnal kiváltott összehúzódások gátlása alapján határoztuk meg a posztszinaptikus adrenerg a-receptoron jelentkező pA, értékeket. A preszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett hatás (clonidinnel szemben, a patkány ondóelve- 65 zető csatornáján) és a posztszinaptikus adrenerg areceptoron kifejlett hatás (a patkány anococcygeális izmán noradrenalínnal kiváltott összehúzódással szemben) viszonyszáma felhasználható az adrenerg a-receptorokra gyakorolt hatás szelektivitásának kiértékelésére. pA2 annak az antagonista dózisnak negatív logaritmusa, amellyel a dózis-hatás görbe kétszerese jobb irányba való elfordulása érhető el. A 2. táblázat a 2-[2-(2-metoxi-1,4-benzodioxanil)]- 2-imidazolinnal (A) és a 2-[2-(2-metil-l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolinnal (B) képletű vegyület) vegyületekkel kapott eredményeket tünteti fel. A 2. táblázat tartalmaz négy ismert készítményre vonatkozó eredményt is: 1) Phentolamine, egy nem szelektív hatású a-adrenoreceptor-antagonista anyaggal végzett vizsgálat eredményét; ii) Yohimbine, egy szelektív pre-szinaptikus antagonistával végzett vizsgálat eredményét, iii) Prazosin, egy nagymértékben szelektív post-szinaptikus antagonistával végzett vizsgálat eredményét, iv) Mianserin, egy antidepresszánssal végzett vizsgálat eredményét; e vegyület nem szelektív pre- és postszinaptikus adrenoreceptor-antagonista hatást is mutat. 3
