190894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
5 190.894 6 2. táblázat Vegyület Preszinaptikus antagonizmus p A, Clonidinnel szemben (vas deferns) Posztszinaptikus antagonizmus p A, Noradrenalinnal szemben (anococcygeális) Pre/poszt szinaptikus hatás aránya A 8,5 6,2 225 B 8,6 5,6 871 1. példa szerinti vegyület 10,1 7,2 776 Phentolamine 8,4 7,7 4,8 Yohimbine 8,2 6,4 60 Prazosin 5,6 8,2 0,005 Mianserin 7,3 6,6 5,0 A táblázatban foglalt eredmények legalább 5 kísérlet átlagát foglalják magukba. A 2. táblázatból kitűnik, hogy az 1. példa szerinti vegyület a legkedvezőbb preszinaptikus ct-2-adrenoreceptor antagonista; e vegyület tízszer olyan hatásos, mint az analóg, nem szubsztituált (A) képletű vegyület; és tízszer olyan hatásos, mint az analóg, (B) képletű 2-metil-szubsztituenst tartalmazó vegyület. Ezenkívül a találmány szerinti vegyület nagymértékben szelektív a preszinaptikus helyeken. 2. A preszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett antagonista hatás vizsgálata agy-gerincroncsolt patkányon A patkány ondóelvezető csatornájára gyakorolt hatás intravénás adagolás után Ez a vizsgálati modell kiterjeszti a preszinaptikus adrenerg a-receptoron clonidinnal szemben, a patkány ondóelvezető csatornáján jelentkező antagonista hatás kiértékelését in vivo körülményekre. A vérnyomást és az ondóelvezető csatornának stimulálással kiváltott összehúzódásait agygerincroncsolt patkányokon figyeltük meg J. Brown és munkatársainak módszerével (Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoceptors; kiadó: Elsevier north Holland, 1978, 367-370 old.). A donidin (100 ug/kg, i. v.) tartós vérnyomásválaszt vált ki, és tartósan gátolja az ondóelvezető csatorna összehúzódásait. A vizsgálandó hatóanyagokat intravénásán adagoltuk, halmozott adagolási rend szerint. A preszinaptikus antagonista hatást a hatóanyagok azon tulajdonsága jelzi, hogy képesek megfordítani a gyomor alatti ideg (nervus hypogastricus) izgatásának gátlását. A 3. táblázat mutatja az antagonisták azon dózisait, melyek a gyomor alatti ideg izgatásának gátlását 50%-os mértékben megfordítják. 3. táblázat Relatív antagonista hatékonyságok az agy-gerincroncsolt patkány preszinaptikus adrenerg «-receptorain A vegyület Az antagonista azon i. v. dózisa, mely az ondóelvezető csatorna clonidinnal előidézett gátlását 50%-ban megfordítja, mg/kg. Az 1. példa szerinti vegyület 0,002 Yohimbin hidroklorid 0,86 Mianserin hidroklorid >4,4 Phentolamine-mezilát 0,12 A táblázatban megadott eredmények legalább négy patkányon kapott eredmények átlagát jelentik. A választott kísérleti körülmények között a Mianserin kivételével az összes vizsgált vegyületek telje- 20 sen megfordították a gyomor alatti ideg izgatásának clonidinnel előidézett gátlását. A Mianserin esetében megfigyelt megfordítás legmagasabb értéke 36% volt, 4,4 mg/kg halmozott intravénás dózis befecskendezése után. 25 A3, táblázatból látható, hogy az 1. példa szerinti vegyület a leghatásosabb preszinaptikus a, adrenoreceptor antagonista a vizsgált vegyületek közül. A találmány szerinti vegyületeket orális, végbélen át történő vagy parenterális adagolás céljára aikal- 30 más készítményekké alakíthatjuk. Az orális adagolás céljára alkalmas készítmény lehet kapszula, tabletta, szemcsézett forma vagy cseppfolyós halmazállapotú, például elixir, szirup vagy szuszpenzió. A tabletták egy (I) általános képletű vegyületet 35 vagy ennek valamely nem toxikus sóját tartalmazzák olyan vivőanyagokkal elkeverve, melyek tabletták gyártása során használatosak. Ezek a vivőanyagok lehetnek közömbös hígítószerek, így például kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, nád- 40 cukor vagy szőlőcukor; továbbá a szemcsézést és a tabletta szétesését elősegítő anyagok, amilyen például a keményítő; továbbá kötőanyagok, például keményítő, zselatin, poli(vinil-pirrolidon) vagy akácntézga; és kenőanyagok, például magnézium-sztea- 45 rát, sztearinsav vagy talkum. A kapszulázott készítmények tartalmazhatják a vegyületet vagy ennek valamely nem toxikus sóját közömbös, szilárd hígítószerrel alkotott keverékben. Ilyen hígítószer például a kalcium-foszfát, laktóz, 50 vagy kaolin. Kapszulázáshoz alkalmazható a keményzselatin-kapszula. A parenterális adagolás céljára szolgáló készítmények steril, befecskendezhető készítmények lehetnek, például oldatok, vagy szuszpenziók, melyek el- 55 készíthetők például vízzel, sóoldattal vagy 1,3-butándiollal. Mind kényelmi szempontból, mind pontosság okából a készítményeket előnyösen az adagolási egység (dózisegység) formájában alkalmazzuk. Orális (szá- 60 jón át történő) adagolás céljára a dózisegység egy (I) képletű vegyület vagy ennek valamely nem toxikos sójának 1-200 mg, előnyösen 5-50 mg mennyiségét tartalmazza. A parenterális adagolás céljára szolgáló dózisegység egy (I) képletű vegyület vagy ennek vala- 65 mely nem toxikus sójának 0,1-10 mg mennyiségét tartalmazza a készítmény 1 ml térfogatában.
