190877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifugnális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására

7

190.877

8

3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,00405 mól) adunk. Ezután 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, lehűtjük és először 50 ml 5%-os vizes ammónium-klorid-oldatot, majd ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen „flash” oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 500 ml mennyiségben etil-acetát és dietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók elkülönítése és bepárlása útján két diasztereomer különíthető el. Az először eluálődott diasztereomert nevezzük I. diasztereomernek.

I. diasztereomer: Hozam: 123 mg Olvadáspont: 148-150 °C

Elemzési eredmények a Cl4H,,F7N,0, képlet alapján:

számított: C % = 43,4, H % = 3,1, N % = 10,8;

talált: C % = 43,7, H % = 3,15, N % = 10,7.

5

II. diasztereomer:

Hozam: 60 mg Olvadáspont: 127-129 °C

Elemzési eredmények a CuH,,F7N,0, képlet alap- 10 ján:

számított: C % = 43,4, H % = 3,1, N % = 10,8;

talált: C % = 43,5, H % = 3,1, N % = 10,8.

Az összhozam 183 mg (35%).

15 11-13. példák

A következő (IB) általános képletű vegyületek a 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon, a megfelelő ketonból és metil-magnézium-bromidból vagy etil-magnézium-bromidból állíthatók 20 elő.

A példa sorszáma

R

R'

O. p.

°c

Elemzési eredmények (elméleti értékek zárójelben)

C H N

11

4-fluor-feniI

CHj

I. diasztereomer:

45,5

3,65

11,4

207-9

(45,5

3,55

11,4)

II. diasztereomer:

45,7

3,55

11,4

173-4

(45,5

3,55

11,4)

12

4-klór-fenil

ch3

I. diasztereomer:

43,6

3,4

10,9

184-5

(43,8

3,5

11,0)

II. diasztereomer:

43,5

3,4

10,9

174-6

(43,8

3,5

11,0)

13

2,4-difluor-fenil

c2h5

1. diasztereomer:

45,35

3,6

10,2

110-112

(44,9

3,5

10,5)

II. diasztereomer:

43,1

3,3

9,9

174-6

(42,9

3,3

10,0)

(monohidrát)

Aktivitási adatok

A C. albicans ellen a korábban ismertetett kísérleti módszerrel egereken orális beadás mellett meghatározott és mg/kg egységekben kifejezett PD^-értékek a példákban ismertetett vegyületekre a következők:

A példa száma

PDjo mg/kg

1(B)

0,7

2

1,4

3

< 1,0

4

< 1,0

5

< 1,0

6

< 1,0

7

< 1,0

8

3,1

9

< 1,0

10 I. diasztereomer

<1,0

II. diasztereomer

< 1,0

11 I. diasztereomer

< 1,0

II. diasztereomer

< 1,0

12 I. diasztereomer

< 1,0

II. diasztereomer

< 1,0

13 I. diasztereomer

1,3

II. diasztereomer

1,0

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű triazol-szárma- 45 zékok - a képletben

R jelentése 1 vagy 2 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenilcsoport, és R1 jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben n értéke 50 0, 1, 2 vagy 3 és R2 jelentése hidrogénatom

vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése ® a fenti és Q 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent - egy CF3(CF2)n MgBr vagy CF3(CF2)„MgI általános képletű vegyülettel - a képletekben n értéke a fenti - vagy ezek elegyével reagáltatjuk, majd egy így kapott, R1 helyén (III) általános képletű cso- 00 portot hordozó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben

R1 helyén -CH(OH)(CF2)nCF3 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására redukálunk, vagy

0,1 R1 helyén olyan (IV) általános képletű csoportot

5