190839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(1H)-piridinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 839 2 A találmány szerinti vegyületek mind szabad formában, mind fiziológiai szempontból alkalmas sóik alakjában érdekes farmakodinámiás sajátságokat mutatnak, s ezért gyógyszerekként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek kardiotóniás (a szívizomzat összehúzódó képességét fokozó) hatással rendelkeznek, amint ez standard vizsgálatok eredményeiből kitűnik. így a „Numal”-lal (allopropil-barbitallal) altatott, normális vérnyomású kutyán körülbelül 0,02 mg/kg-tól 2 mg/kg-ig terjedő dózisban intravénásán adagolva a szív balkamrájának összehúzódó erejét megnövelik. A vizsgálati módszer a következő : A kísérleteket mindkét nemhez tartozó, 10-15 kg súlyú korcs kutyákon végezzük. Az állatok altatásához 65 mg/kg dózisban intravénásán adott Numal-t használunk; az állatot - spontán légzését biztosítva műtőasztalon a hátára fektetve rögzítjük. A szokásos előkészítő műveletek után röntgenellenőrzés mellett a jobboldali carotis artérián keresztül a balkamrába heparinizált katétert vezetünk, és a nyomást egy átvivő membránnal érzékeljük (Gould Statham P 23 Gb). Egy HSE-fizio-differenciáló segítségével a nyomás növekedésének az idő előrehaladása szerinti változásait kiszámítjuk és ábrázoljuk. A balkamra nyomásának dp/dt emelkedése a szív összehúzódó képességének mértéke. A differenciált nyomás dimenzióját mm Hg/ sec egységben adjuk meg. A mérési eredményeket egy többcsatornás Schwarzer-féle berendezéssel kijelezzük. Gondoskodunk a megfelelő testhőmérséklet (körülbelül 36-37 °C) fenntartásáról. Mintegy 40 perces ellenőrzési időtartam befejezése után a vizsgálandó anyagot intravénásán a combvénába fecskendezzük, és megfigyeljük a regisztrált, illetve számított paraméterekre kifejtett hatását. A kardiotóniás hatást az utóterhelést („afterload”) csökkentő hatás kíséri. A fentebb leírt altatott, normális vérnyomású (normotóniás) kutyán végzett kísérletben körülbelül 0,2 mg/kg-tól körülbelül 2 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intravénásán adagolt, találmány szerinti vegyület hatására az artériás vérnyomás és az összes perifériás ellenállás („totális perifériás rezisztencia”) csökkenése figyelhető meg. Az artériás vérnyomás mérése céljából a baloldali combartérián keresztül röntgen-ellenőrzés mellett heparinizált katétert vezetünk az aorta elágazásáig. A nyomást Statham P 23 AC típusú nyomásátvivő fejjel mérjük, amely lehetővé teszi a szisztolés és diasztolés vérnyomás pontos kiértékelését. A középnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztolés nyomáshoz hozzászámítjuk a vérnyomás amplitúdójának (PKi5Ztotós - P<,iMztoJ VWészét. Az összes perifériás ellenállást (PR) din sec cm 5 egységekben adjuk meg, kiszámítását à következő képlettel végezzük: közepes artériás vérnyomás - diasztolés balkamranyomás ^ a szív perctérfogata A perctérfogatot termodilúciós módszerrel mérjük, röntgen-ellenőrzés mellett a jobboldali juguláris vénába bevezetett katéter segítségével. Az 1. példa szerint készült vegyület vizsgálati eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek váratlanul tartós hatással és váratlanul kedvező tolerabilitással rendelkeznek. így például a találmány szerinti vegyületek tachycardizáló (pulzusszámot fokozó) hatása meglepően csekély. A találmány szerinti vegyületek ennek alapján kardiotóniás gyógyszerként, például szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. E célra előnyösen felhasználhatók az 1., 2. és 5. példákban leírt vegyületek, elsősorban az 1. példában leírt vegyület. Magától értetődik, hogy e terápiás cél eléréséhez, szükséges dózis az alkalmazásra kerülő anyag, az adagolás módja és a kívánt terápiás cél szerint változik. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 10-500 mg napi dózis alkalmazásával ; szükséges esetben ez az adag 2-4 részletben vagy retard (a hatóanyag lassú felszabadulását biztosító) formában adagolható. Az orális adagolás céljára alkalmas adagolási formák például általában körülbelül 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal együtt. Az alkalmas napi dózis például 10—100 mg. A találmány szerinti vegyületek mind szabad formában, mind fiziológiai szempontból alkalmas sóik alakjában önmagukban vagy alkalmas dózisformában adagolhatok.' A gyógyszerformák - például oldatok vagy tabletták - ismert módszerekhez hasonló eljárásokkal állíthatók elő. A találmány tehát mindazon gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületeket akár szabad, akár fiziológiai szempontból alkalmas sóik formájában tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények ismert ír ódon, a gyógyszerkészítésben használatos segéd- és vivőanyagok segítségével állíthatók elő. Oldatok készítése céljából az oldódást elősegítő vagy stabilizáló szereket - például ciklodextrineket, amilyen a ß-ciklodextrin - alkalmazhatunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 2(lH)-piridinon-származékok előállítására - a képletben R jelentése ciano-, karbamoil- vagy aminocsoport; és R, jelentése i) X vagy—(CH2)nY csoporttal monoszubsztituált vagy azonosan vagy eltérően diszubsztituált fenilcsoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4; X jelentése ciano-, karboxil-, összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-csoport; és Y jelentése hidroxil- vagy karboxilcsoport; vagy ii) egy X vagy — (CH2)nY csoporttal - ahol n, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott - és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport; és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - szabad vagy sóformában, azzal jellemezve, hogy (E) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott és R' ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent -, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
